李 琴，黃珊華，姚 帆

(陽(yáng)江市人民醫(yī)院新生兒科，廣東 陽(yáng)江 529500)

隨著醫(yī)療救治水平的提高，極低/超低出生體重兒存活率不斷上升，由于早產(chǎn)兒自身免疫功能低下，生后存在各種合并癥、并發(fā)癥，治療過(guò)程中需進(jìn)行各種侵入性操作，院內(nèi)真菌感染發(fā)生率呈增高趨勢(shì)；早產(chǎn)兒極低/超低出生體重兒住院時(shí)間長(zhǎng)，是發(fā)生院內(nèi)感染的高危人群。有報(bào)道[1]出生體重<1500 g的早產(chǎn)兒發(fā)生醫(yī)院感染概率是出生體重>1500 g早產(chǎn)兒的3倍。早產(chǎn)兒侵襲性真菌感染的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，若不能及時(shí)診斷及治療，可使前期治療功虧一簣，而且早產(chǎn)兒侵襲性真菌感染治療難度大，周期長(zhǎng)，即使積極處理也有較高的致殘率和病死率，故預(yù)防和及時(shí)治療侵襲性真菌感染對(duì)提高早產(chǎn)兒存活率、降低致殘率有重要臨床意義，采取綜合防治措施降低院內(nèi)真菌感染的發(fā)生率，早期給予經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防治療,是提高早產(chǎn)兒極低/超低出生體重兒治愈率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。筆者在常規(guī)抗感染及監(jiān)護(hù)等對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上對(duì)極低出生體重兒給予氟康唑治療，取得良好的預(yù)防極低出生體重兒院內(nèi)真菌感染的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年3月在陽(yáng)江市人民醫(yī)院出生的104例極低出生體重兒，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組與對(duì)照組，每組52例。對(duì)照組男27例，女25例；胎齡(30.44±1.54)周；出生體重(1271±124)g；入院日齡(15.66±4.58)min；機(jī)械通氣時(shí)間(7.11±3.33)d；抗生素使用時(shí)間(14.12±4.03)d；住院時(shí)間(45.31±6.19)d。觀察組男30例，女22例；胎齡(30.26±1.83)周；出生體重(1275±119)g；入院日齡(17.21±5.67)min；機(jī)械通氣時(shí)間(6.36±2.98)d；抗生素使用時(shí)間(13.56±4.55)d；住院時(shí)間(44.78±6.20)d。2組患兒的胎齡、性別、出生體重、入院日齡、通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間及住院時(shí)間等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)胎齡<32周；2)出生體重<1500 g；3)應(yīng)用廣譜抗生素時(shí)間超過(guò)7 d；4)予以醫(yī)源侵襲性操作，如吸痰、靜脈置管等2次以上；5)予以腸外營(yíng)養(yǎng)支持；6)中心靜脈或外周靜脈留置針時(shí)間超過(guò)7 d；7)出生后24 h內(nèi)即住院。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)先天性畸形兒，且予以外科手術(shù)治療；2)先天性心臟病兒；3)入院時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)肝功能損傷。

1.3 治療方法

2組患兒在入院后均接受對(duì)癥支持治療，如抗感染、保暖、腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療以及監(jiān)護(hù)等；觀察組在上述治療基礎(chǔ)上于患兒出生后7 d予以間隔1 d口服氟康唑，使用劑量為6 mg·kg-1·次-1，用藥至患兒出生后第4周為止，停藥相關(guān)指征為：轉(zhuǎn)氨酶>150 U·L-1，或直接膽紅素>5 mg·dL-1，或出現(xiàn)腎功能不全表現(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組患兒治療后院內(nèi)真菌感染發(fā)生率、血清1，3-β-D葡聚糖含量及并發(fā)癥(包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腦損傷等)發(fā)生情況，每隔2周檢測(cè)2組患兒肝功能指標(biāo)變化情況。侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)正常為無(wú)菌的深部組織、封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)；2)具有可能感染部位的1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征，同時(shí)具備至少1項(xiàng)微生物學(xué)檢查的陽(yáng)性結(jié)果；3)使用廣譜抗生素?zé)o效，而使用抗真菌藥后臨床癥狀緩解者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 院內(nèi)真菌感染情況

觀察組發(fā)生院內(nèi)真菌感染12例，發(fā)生率為23.0%；對(duì)照組發(fā)生院內(nèi)真菌感染19例，發(fā)生率為36.5%；觀察組院內(nèi)真菌感染發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.004，P<0.05)。

2.2 治療后肝功能指標(biāo)變化

2組患兒治療后2、4、6周肝功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1—3。

表1 2組治療后各時(shí)點(diǎn)直接膽紅素水平比較

表1 2組治療后各時(shí)點(diǎn)直接膽紅素水平比較

組別n2周4周6周對(duì)照組5220.61±0.5212.07±3.687.78±2.57觀察組5221.24±4.4312.12±2.848.67±2.60t0.8321.2880.214P>0.05>0.05>0.05

表2 2組治療后各時(shí)點(diǎn)總膽紅素水平比較

表2 2組治療后各時(shí)點(diǎn)總膽紅素水平比較

組別n2周4周6周對(duì)照組52138.12±12.7768.81±20.1030.48±8.89觀察組52140.54±16.4574.44±20.1332.26±7.90t0.1770.9110.877P>0.05>0.05>0.05

表3 2組治療后各時(shí)點(diǎn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較

表3 2組治療后各時(shí)點(diǎn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較

組別n2周4周6周對(duì)照組5241.43±7.2633.67±6.5828.21±9.58觀察組5244.70±7.5737.22±7.0930.67±7.84t1.1831.5111.332P>0.05>0.05>0.05

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察組發(fā)生早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變1例，支氣管肺發(fā)育不良1例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎1例，無(wú)腦損傷，并發(fā)癥發(fā)生率為5.77%；對(duì)照組發(fā)生早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變2例，支氣管肺發(fā)育不良3例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎2例，腦損傷1例，并發(fā)癥發(fā)生率為15.38%。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.768，P<0.05)。

2.4 血清1，3-β-D葡聚糖含量

觀察組血清1，3-β-D葡聚糖含量為(134.98±68.3)pg·mL-1，對(duì)照組為(199.14±98.5)pg·mL-1，觀察組血清1，3-β-D葡聚糖含量明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.792，P<0.05)。

3 討論

目前早產(chǎn)兒真菌感染已成為NICU中廣泛存在且突出的問(wèn)題，是早產(chǎn)兒病死率高及住院時(shí)間延長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率高的主要原因。真菌性敗血癥可累及多個(gè)臟器，如肝、腎、眼、心臟、腦、關(guān)節(jié)等，后遺癥發(fā)生率為20%～57%[2]，中樞性感染最為嚴(yán)重。并且可以通過(guò)引發(fā)腦低灌注、缺氧、炎性損傷等多種途徑導(dǎo)致遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育異常。除此之外，真菌性敗血癥較細(xì)菌性敗血癥具有更高的BPD、PIVH、PVL發(fā)生率及更高的預(yù)后不良率[3-5]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)早產(chǎn)兒發(fā)生院內(nèi)感染的高危因素進(jìn)行大量研究，已有研究表明[6-7]胎齡、低出生體重兒、應(yīng)用廣譜抗生素、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣、PICC等侵入性治療是早產(chǎn)兒院內(nèi)真菌感染的高危因素。對(duì)長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、使用深靜脈置管等真菌感染高危因素的極低出生體重兒預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥可減少深部真菌感染的危險(xiǎn)，改善其預(yù)后。氟康唑?yàn)樾滦腿蝾?lèi)抗真菌藥物，通過(guò)抑制麥角固醇的合成，改變真菌細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌死亡，達(dá)到預(yù)防的效果。氟康唑抗菌譜廣，大部分真菌對(duì)其敏感，且具有低親脂性、低蛋白結(jié)合率，能強(qiáng)有力、特異性抑制真菌甾醇合成并較好地滲入全身體液，能滲入腦脊液，主要以原形經(jīng)腎臟排出，不良反應(yīng)較少。氟康唑半衰期較長(zhǎng)，1日給藥1次即可，口服使用方便，價(jià)格相對(duì)便宜。國(guó)外多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)氟康唑預(yù)防極低出生體重兒深部真菌感染的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，Meta分析[8]顯示氟康唑可有效減少深部真菌感染的發(fā)生率，但長(zhǎng)期使用氟康唑?qū)h(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的影響還未確定，盡管如此，在英美等發(fā)達(dá)國(guó)家氟康唑預(yù)防性治療仍作為NICU標(biāo)準(zhǔn)化的臨床措施。血清1，3-β-D葡聚糖是真菌細(xì)胞壁的主要成分，其含量可達(dá)50%以上，而在其他微生物的細(xì)胞中目前尚未發(fā)現(xiàn)含有此物質(zhì)[9]。當(dāng)機(jī)體受到侵襲性真菌感染時(shí)，在機(jī)體免疫等方面因素的作用下，真菌在被吞噬細(xì)胞吞噬后，其細(xì)胞裂解、破碎，1，3-β-D葡聚糖釋放進(jìn)入血液循環(huán)。而血清1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)只需抽血送檢2 h內(nèi)就能得出檢測(cè)結(jié)果，且標(biāo)本采集方便快捷，檢測(cè)易自動(dòng)化，適用于大批量標(biāo)本的檢測(cè)，在歐洲和美國(guó)2008年已修訂的關(guān)于真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)中已將血清1，3-β-D葡聚糖水平檢測(cè)放入微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中[10]。

綜上所述，氟康唑?qū)τ陬A(yù)防極低出生體重兒真菌感染效果明顯，可以有效調(diào)節(jié)血清1，3-β-D葡聚糖水平，減少對(duì)肝功能的影響，使用安全性高。