許國生，車 鵬，胡 俊，黃 可，黎林果，湯道雄

（四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

老年精神分裂癥包括老年期首發(fā)的精神分裂癥以及早年發(fā)病遷延不愈至老年期或老年期復(fù)發(fā)的精神分裂癥，是一種常見的精神疾病，其臨床癥狀構(gòu)成復(fù)雜，且隨年齡增長，陰性癥狀逐漸加重［1］。隨著我國人口的老齡化，老年精神分裂癥患者增多，不僅嚴(yán)重影響老年人的心身健康，而且給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)［2］。藥物治療是目前治療老年精神分裂癥的主要方法，但不同的藥物療效不同［3］。隨著老年人的組織結(jié)構(gòu)和生理功能的衰退，機(jī)體對藥物的吸收、代謝發(fā)生改變，更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)［4］。加之多數(shù)老年人常合并多種內(nèi)科疾病，需同時服用多種藥物，對藥物的安全性要求更高，因此，在選擇藥物時需更加謹(jǐn)慎［5］。

氨磺必利與利培酮均為第二代抗精神病藥，都有一定的抗精神病作用。氨磺必利是一種選擇性多巴胺D2、D3受體阻斷藥，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。研究顯示，其對精神分裂癥患者的陽性癥狀及陰性癥狀均有良好效果［6］。使用氨磺必利治療精神分裂癥患者的效果較好，能減少不良反應(yīng)，而利培酮會對內(nèi)分泌和代謝功能造成不同程度的影響，并發(fā)癥較多，不利于患者預(yù)后［7］。目前使用氨磺必利和利培酮治療老年精神分裂癥的臨床研究較多，但關(guān)于療效的結(jié)果各異。老年精神分裂癥患者使用氨磺必利與利培酮治療的效果和安全性評估尚無循證依據(jù)，故本研究運(yùn)用Meta分析方法評估氨磺必利與利培酮治療老年精神分裂癥患者的效果與安全性，以期為老年精神分裂癥患者藥物治療的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）或《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年精神分裂癥患者，且年齡＞55歲；②研究設(shè)計為隨機(jī)對照試驗(yàn)；③不同組別的患者分別接受氨磺必利和利培酮治療；④結(jié)局指標(biāo)包括陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總評分、陰性癥狀評分、陽性癥狀評分及并發(fā)癥情況等；⑤中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未設(shè)對照組或組間均衡性差，無可比性；③未采用PANSS進(jìn)行評定。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫，獲取文獻(xiàn)后進(jìn)一步檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時限為建庫至2019年12月31日。中文檢索詞：氨磺必利、利培酮、隨機(jī)對照試驗(yàn)、精神分裂癥。英文檢索詞為：Amisulpride、Risperidone、Randomized controlled trial、Schizophrenia。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評估

文獻(xiàn)資料由兩名評價員交叉核對，根據(jù)自制表格收集各文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時間、樣本量、患者年齡、病程、脫落數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料。如有分歧，則通過討論解決。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量使用改良Jadad表［8］進(jìn)行評分，主要項目：①隨機(jī)分組；②盲法；③退出、失訪與意向性分析；④分配隱藏。其中1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計方法

采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，將資料定量綜合，計數(shù)資料及計量資料分別以比值比（OR）、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。采用I2及χ2檢驗(yàn)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較?。↖2＜50%，P≥0.05），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大（I2≥50%，P＜0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)688篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)348篇，閱讀標(biāo)題初篩刪除261篇，閱讀摘要及全文后刪除72篇，最終納入7篇［9-15］隨機(jī)對照研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況

納入的7篇［9-15］隨機(jī)對照研究中，共536例患者，其中1篇為英文文獻(xiàn)，6篇為中文文獻(xiàn)。氨磺必利劑量范圍50～800 mg/d，利培酮劑量范圍0.5～16 mg/d，藥物使用方式均為口服，觀察時間為治療后1～12周。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評分

納入的 7 篇［9-15］研究僅 4 篇［11，13-15］提到具體隨機(jī)方法，1篇［9］提及分配隱藏及盲法，存在患者脫落情況的有 3篇［9，11，13］。使用改良Jadad表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評分，并繪制文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險圖，文獻(xiàn)質(zhì)量總體評價偏低。見表2、圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組年齡、病程和脫落情況比較

氨磺必利組與利培酮組在年齡（I2=0%）、脫落率（I2=33%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較小，Meta分析結(jié)果顯示，兩組年齡（SMD=-0.21，95%CI：-0.92～0.51，Z=0.57，P=0.57）、脫落率（SMD=1.00，95%CI：0.39～2.54，Z=0.00，P=1.00）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3、圖4。氨磺必利組與利培酮組病程（I2=87%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大，Meta分析結(jié)果顯示，兩組病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=1.46，95%CI：-0.12～3.04，Z=1.81，P=0.07）。見圖5。

圖3 兩組年齡比較森林圖

圖4 兩組脫落率比較森林圖

圖5 兩組病程比較森林圖

2.4.2 兩組PANSS總評分

氨磺必利組與利培酮組基線期PANSS總評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.27，95%CI：-1.66～1.13，Z=0.37，P=0.71）。兩組治療后6周PANSS總評分（I2=0%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較小，Meta分析結(jié)果顯示，在治療后6周，兩組PANSS總評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.51，95%CI：-3.74～0.72，Z=1.33，P=0.18），見圖6。兩組在治療后2周（I2=82%）、4周（I2=56%）、8周（I2=87%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在治療后2周（SMD=-4.37，95%CI：-10.04～1.30，Z=1.51，P=0.13）、4 周（SMD=-2.62，95%CI：-5.56～0.33，Z=1.74，P=0.08）、8 周（SMD=-3.14，95%CI：-8.50～2.22，Z=1.15，P=0.25）PANSS總評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

2.4.3 兩組陰性癥狀評分比較

氨磺必利組與利培酮組基線期陰性癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.09，95%CI：-1.18～1.37，Z=0.14，P=0.89）。兩組陰性癥狀評分在治療后4周（I2=94%）、8周（I2=93%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在治療后4周（SMD=-1.32，95%CI：-4.29～1.65，Z=0.87，P=0.38）、8周（SMD=-1.55，95%CI：-4.30～1.20，Z=1.11，P=0.27）陰性癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。

圖6 兩組治療后6周PANSS總評分比較森林圖

圖7 兩組治療后2、4、8周PANSS總評分比較森林圖

圖8 兩組治療后4周、8周陰性癥狀評分比較森林圖

2.4.4 兩組陽性癥狀評分比較

氨磺必利組與利培酮組基線期陽性癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.23，95%CI：-1.56～1.10，Z=0.34，P=0.74）。氨磺必利組與利培酮組陽性癥狀評分在治療后4周（I2=0%）、8周（I2=0%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較小，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在治療后4周（SMD=0.10，95%CI：-0.61～0.81，Z=0.28，P=0.78）、8 周（SMD=0.17，95%CI：-0.33～0.67，Z=0.66，P=0.51）陽性癥狀評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。

圖9 兩組治療后4、8周陽性癥狀評分比較森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)比較

治療后，氨磺必利組與利培酮組治的失眠（I2=0%）、心動過速（I2=6%）、震顫（I2=0%）、頭暈（I2=10%）、靜坐不能（I2=0%）、肌肉強(qiáng)直（I2=0%）、胃腸反應(yīng)（I2=0%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較小，Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利與利培酮治療老年精神分裂癥在上述不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖10。氨磺必利組與利培酮組治療后患者的頭痛不良反應(yīng)（I2=69%）數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大，Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利與利培酮治療老年精神分裂癥在頭痛不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖11。

圖10 兩組失眠、心動過速、震顫、頭暈、靜坐不能、肌肉強(qiáng)直、胃腸反應(yīng)比較森林圖

圖11 兩組頭痛不良反應(yīng)比較森林圖

3 討 論

Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療后2、4、6、8周PANSS總評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），提示氨磺必利和利培酮治療老年精神分裂癥的效果相當(dāng)。在治療后4周、8周，兩組陰性癥狀和陽性癥狀評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示氨磺必利和利培酮在改善陰性及陽性癥狀方面效果相當(dāng)。研究結(jié)果顯示，兩組患者失眠、心動過速、震顫、頭暈、頭痛、靜坐不能、肌肉強(qiáng)直、胃腸反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示氨磺必利和利培酮的安全性相當(dāng)。利培酮可對5-HT受體和DA受體發(fā)揮雙重阻滯作用，可顯著改善患者的陰性和陽性癥狀。氨磺必利是一種選擇性多巴胺能D3和D2受體拮抗劑，較高劑量可改善陽性癥狀，較低劑量可改善陰性癥狀［16］。有研究顯示，氨磺必利對改善精神分裂癥患者陰性癥狀和抑郁癥狀的效果優(yōu)于利培酮［17］。但由于氨磺必利劑量不同，在改善陰性或陽性癥狀方面效果也不同，而納入研究中未將氨磺必利組按劑量分組，可能導(dǎo)致在改善陰性及陽性癥狀結(jié)果方面出現(xiàn)差異。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究，且各項研究中兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。但文獻(xiàn)質(zhì)量總體評價偏低，僅 3 篇質(zhì)量較高［9，11，13］，部分納入文獻(xiàn)在隨機(jī)方法、分配隱藏、脫落與失訪、意向性分析等方面報道不詳，這些可能影響合并分析后的結(jié)果。本研究結(jié)果與已發(fā)表的關(guān)于氨磺必利與利培酮治療精神分裂癥的Meta分析結(jié)果在療效方面基本一致，但并發(fā)癥方面稍有不同。陳志強(qiáng)等［6］的Meta分析顯示，氨磺必利和利培酮治療精神分裂癥出現(xiàn)的不良反應(yīng)在內(nèi)分泌功能、錐體外系疾病、惡心嘔吐、體質(zhì)量增加及心血管系統(tǒng)方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；失眠、頭痛、頭暈及其他一般不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。鄧龍等［18］的Meta分析顯示，氨磺必利的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率低于利培酮。而本研究顯示氨磺必利和利培酮治療老年精神分裂癥中出現(xiàn)的不良反應(yīng)在失眠、心動過速、震顫、頭暈、頭痛、靜坐不能、肌肉強(qiáng)直、胃腸反應(yīng)方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與納入文獻(xiàn)質(zhì)量及研究對象的年齡有關(guān)系。

綜上所述，氨磺必利和利培酮治療老年精神分裂癥的效果和安全性相當(dāng)。本研究局限性在于：納入的7篇文獻(xiàn)中研究對象主要為中國人，氨磺必利和利培酮對不同種族老年精神分裂癥患者的療效和安全性有待進(jìn)一步探討；納入研究均為單中心研究，缺乏多中心、大樣本試驗(yàn)；研究報道的結(jié)局指標(biāo)以及評估時間不完全一致，導(dǎo)致某些結(jié)局指標(biāo)納入研究少；藥物的用量和用藥療程不盡相同。上述局限性可能會影響本系統(tǒng)評價結(jié)果的外推性，未來需更多的高質(zhì)量研究進(jìn)一步探討氨磺必利和利培酮對老年精神分裂癥的療效和安全性。