王建偉，接傳紅，陶永健

0引言

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是導(dǎo)致糖尿病患者視力喪失的主要原因之一。目前主要采用中心視力來評(píng)價(jià)DME患者的視功能損害程度，但其并不能反映視功能的所有方面。MAIA微視野計(jì)的應(yīng)用使評(píng)價(jià)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜敏感度及固視穩(wěn)定性成為可能，提高了定量分析黃斑功能的深度。康柏西普治療DME的有效性及安全性已經(jīng)得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)[1-2]，中醫(yī)藥治療DME是將整體和眼局部辨證相結(jié)合，我們前期采用中藥消腫方聯(lián)合康柏西普治療DME對(duì)提高視功能，延緩黃斑水腫復(fù)發(fā)取得了較好療效。目前，定量評(píng)估中藥對(duì)DME患者視功能影響的研究尚未見報(bào)道，為研究中藥對(duì)視功能的可能作用環(huán)節(jié)，本研究利用光相干斷層掃描(OCT)及微視野計(jì)初步探討消腫方聯(lián)合康柏西普治療DME對(duì)患者視功能的影響。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2017-01/10在我院確診為DME的患者40例40眼，其中男14例，女26例；平均年齡59.95±11.08歲，平均糖尿病病程15.79±7.13a。隨機(jī)雙盲分為兩組，治療組患者20例20眼采用康柏西普聯(lián)合消腫方治療，對(duì)照組患者20例20眼采用康柏西普聯(lián)合安慰劑治療。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、糖尿病病程、基線最佳矯正視力和黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究通過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，入組患者均對(duì)本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)臨床診斷明確，糖尿病診斷符合世界衛(wèi)生組織公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2014年)，糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組制定的《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》，糖尿病黃斑水腫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病黃斑水腫(DME)國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(2003年)》；(2)OCT檢查存在黃斑水腫，CRT≥300μm；(3)ETDRS視力表檢查基線BCVA字母數(shù)為24～78(20/320～20/32)；(4)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照“中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)”(中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病研究專業(yè)委員會(huì))、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》(國(guó)家技術(shù)監(jiān)督發(fā)布GB/T16751-1997)，屬脾腎陽虛兼瘀阻目絡(luò)型；主癥：視物模糊，視物變形；次癥：手足涼麻，畏寒肢冷，腰膝酸軟，神疲乏力，五更泄瀉等(主次癥各1項(xiàng))；舌象：舌淡胖，苔白滑，或舌紫暗；脈象：脈沉細(xì)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)屈光間質(zhì)欠清，難以進(jìn)行眼底觀察者；(2)已行玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)或激素類藥物、格柵光凝、局部光凝、全視網(wǎng)膜光凝治療中的任何一種或數(shù)種治療后3mo內(nèi)者；(3)合并青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、視神經(jīng)疾病等眼底病者；(4)合并嚴(yán)重心腦血管、肝臟、造血系統(tǒng)疾病和糖尿病腎病發(fā)生腎功能衰竭的患者，HbA1c≥10%，肝腎功能檢查結(jié)果超過正常1.5倍者；(5)合并嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神疾病患者；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.2方法

1.2.1治療方法治療組患者采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合消腫方治療；對(duì)照組患者采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合安慰劑治療。兩組患者均行玻璃體腔注射康柏西普1次。治療組患者口服中藥顆粒消腫方3mo，組成成分包括生黃芪、桂枝、白術(shù)、茯苓、仙靈脾、丹參等，每袋6g，每次1袋，每日2次沖服。對(duì)照組患者口服與消腫方藥物外觀、氣味基本一致的安慰劑顆粒3mo，每袋6g，每次1袋，每日2次沖服。

1.2.2觀察指標(biāo)隨訪3mo，觀察兩組患者BCVA(ETDRS視力表檢查)、CRT(OCT檢查)情況，并采用MAIA微視野計(jì)檢測(cè)視網(wǎng)膜敏感度(平均閾值A(chǔ)T)和固視穩(wěn)定性(P1、P2)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA和CRT情況治療3mo時(shí)，治療組和對(duì)照組患者BCVA分別較基線提高4(-1，11.5)、0(-4，0.75)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=124，P=0.04)，CRT分別較治療前下降123.5±42.61、18.1±12.84μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.369，P=0.023)。

2.2兩組患者治療前后視網(wǎng)膜敏感度情況治療前后，兩組患者視網(wǎng)膜敏感度無組間差異性和組間與時(shí)間交互效應(yīng)，但具有時(shí)間差異性(F組間=2.202，P組間=0.146；F時(shí)間=17.982，P時(shí)間<0.001；F組間×?xí)r間=2.922，P組間×?xí)r間=0.096)。治療后兩組患者視網(wǎng)膜敏感度均輕度增加，但對(duì)照組治療后各時(shí)間點(diǎn)視網(wǎng)膜敏感度與治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組治療后各時(shí)間點(diǎn)視網(wǎng)膜敏感度與治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療2mo時(shí)視網(wǎng)膜敏感度最高(表2)。

表2 兩組患者治療前后視網(wǎng)膜敏感度情況

2.3兩組患者治療前后固視穩(wěn)定性的變化治療前后，兩組患者P1、P2均有時(shí)間差異性，但無組間及組間與時(shí)間交互效應(yīng)(P1：F組間=0.635，P組間=0.431；F時(shí)間=5.914，P時(shí)間=0.02；F組間×?xí)r間=3.832，P組間×?xí)r間=0.058；P2：F組間=0.322，P組間=0.573；F時(shí)間=4.223，P時(shí)間=0.047，F(xiàn)組間×?xí)r間=0.050，P組間×?xí)r間=0.825)，見表3。兩組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)P1、P2較治療前變化見表4。治療1、3mo時(shí)，兩組患者P1較治療前變化值(△P1)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2mo時(shí)，治療組P1較治療前變化值(△P1)大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療1、2、3mo時(shí)，兩組患者P2較治療前變化值(△P2)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后固視穩(wěn)定性

表4 兩組患者治療前后P1和P2變化情況 [M(P25，P75)，%]

3討論

DME患者黃斑區(qū)視功能大多通過Snellen或ETDRS等視力表測(cè)得的中心視力來評(píng)價(jià)，但無法對(duì)視功能進(jìn)行定量的細(xì)致評(píng)價(jià)[3]。視網(wǎng)膜敏感度作為一個(gè)量化的黃斑中心凹視功能檢測(cè)值，相較視力而言，能夠更準(zhǔn)確地提供黃斑中心凹視功能改變程度的具體信息。固視穩(wěn)定性異常與影響患者視覺相關(guān)生活質(zhì)量的閱讀速度減慢強(qiáng)相關(guān)[4]，黃斑疾病患者固視穩(wěn)定性受損，因此固視穩(wěn)定性是評(píng)估黃斑疾病患者視功能的一個(gè)重要參數(shù)[5]。研究表明，微視野參數(shù)對(duì)評(píng)估黃斑疾病的視功能異常是敏感有效的[6]。

SAILING研究為一項(xiàng)康柏西普治療DME的多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)康柏西普1+PRN方案可顯著改善患者視力，且具有良好的耐受性。本研究通過玻璃體腔注射康柏西普1次，聯(lián)合中藥消腫方或安慰劑治療，利用微視野計(jì)定量分析消腫方聯(lián)合康柏西普治療DME隨訪中視網(wǎng)膜敏感度及固視穩(wěn)定性(P1、P2)的變化，為評(píng)估中藥及康柏西普治療DME提供了新的更全面的視功能信息，探討了消腫方對(duì)視網(wǎng)膜敏感度及固視穩(wěn)定性的影響。MAIA微視野計(jì)可提供特定位置精確定量的視網(wǎng)膜功能信息及與這一解剖位置相關(guān)的內(nèi)容，已被成功應(yīng)用于定量評(píng)估DME黃斑中心缺陷。本研究分別在治療前、治療1、2、3mo采集MAIA微視野參數(shù)，用以觀察視網(wǎng)膜敏感度及固視特征的改變。兩組患者治療后均有輕度視網(wǎng)膜敏感度提高，但治療后視網(wǎng)膜敏感度的改善僅在中藥聯(lián)合治療組有顯著性差異，而在對(duì)照組沒有顯著性差異。這一結(jié)果與既往多數(shù)研究結(jié)果不同，分析原因一方面可能是由于本研究樣本量較小，造成選擇性偏倚，另一方面可能是由于既往研究多應(yīng)用MP-1微視野計(jì)，而本研究采用了MAIA微視野計(jì)，不同微視野計(jì)的原理及程序設(shè)計(jì)有所不同，測(cè)量的視網(wǎng)膜敏感度范圍也不同(0～20dB和0～36dB)[7]。

反應(yīng)固視穩(wěn)定性的P1、P2值對(duì)應(yīng)閱讀視野4°×2°范圍，可以反映視覺品質(zhì)的高低。本研究中，兩組治療對(duì)固視穩(wěn)定性均有積極作用，消腫方聯(lián)合康柏西普治療對(duì)固視穩(wěn)定性的影響優(yōu)于安慰劑聯(lián)合康柏西普治療，維持固視穩(wěn)定的時(shí)間更長(zhǎng)，表明消腫方對(duì)黃斑功能有積極的影響。同時(shí)，我們觀察到兩組患者BCVA均提高，CRT均下降，與微視野計(jì)固視特征檢查結(jié)果一致，表明固視穩(wěn)定性和自我感知的視覺功能表現(xiàn)一致，在治療后患者的自我感覺如閱讀、手工工作等更舒適，表明黃斑功能提高強(qiáng)烈影響患者自我感知的健康狀態(tài)。本研究結(jié)果間接表明固視穩(wěn)定性可能是視功能的重要預(yù)測(cè)因素之一。MAIA微視野計(jì)對(duì)評(píng)估DME干預(yù)效果是有效的。國(guó)外學(xué)者已成功應(yīng)用MP-1微視野計(jì)評(píng)估曲安奈德及雷珠單抗注射后，視網(wǎng)膜敏感度及固視穩(wěn)定性的改變。Karacorlu等[8]發(fā)現(xiàn)在玻璃體腔注射曲安奈德后30d，MP-1微視野計(jì)檢測(cè)視網(wǎng)膜敏感度顯著提高，固視位置明顯改善，固視穩(wěn)定性有所改善。Seidensticker等[9]評(píng)估了雷珠單抗治療DME后對(duì)固視穩(wěn)定性與其它功能、形態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)治療后固視和固視穩(wěn)定性明顯改善，而視網(wǎng)膜敏感度沒有明顯改變，進(jìn)而推斷在DME治療期間，固視和固視穩(wěn)定性可能是DME治療早期參數(shù)，在視網(wǎng)膜敏感度之前發(fā)生改變。我們的研究結(jié)果與Seidensticker 等[9]報(bào)道相似，兩組患者經(jīng)治療后固視穩(wěn)定性均改善，且消腫方有助于維持固視穩(wěn)定性，但兩組患者視網(wǎng)膜敏感度均輕度提高，組間未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們推測(cè)在微視野計(jì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜敏感度改變之前，固視穩(wěn)定性可能是評(píng)估早期視功能改變的參數(shù)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，消腫方聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普治療DME，有助于維持固視穩(wěn)定性。此外，微視野計(jì)提供了直接比較視網(wǎng)膜病變、心理生理測(cè)量和客觀評(píng)價(jià)固視穩(wěn)定性的可能，可有效評(píng)估黃斑中心視功能，加強(qiáng)DME管理，提供重要的額外的有用信息[10]。臨床中對(duì)DME進(jìn)行干預(yù)治療后，可以采用微視野計(jì)對(duì)視功能進(jìn)行準(zhǔn)確、有效的定量評(píng)估。