孫曹毓,劉 馳,周 晶,王 輝

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)主要是由于視網(wǎng)膜發(fā)生缺血、缺氧損傷，刺激新生血管生成，累及前房角，造成眼壓升高，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的視神經(jīng)、視功能損傷的一類疾病，常繼發(fā)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、反復(fù)發(fā)生的視網(wǎng)膜脫離、炎癥、外傷等，屬于難治性青光眼，是臨床治療中極其棘手的疾病[1]。新生血管性青光眼主要的臨床表現(xiàn)有急劇視力下降，劇烈眼痛、畏光，可伴頭痛、惡心、嘔吐，眼壓可高達(dá)60mmHg以上，眼部查體表現(xiàn)為混合充血，常伴角膜霧狀水腫，虹膜新生血管，部分可見瞳孔緣色素外翻，房角鏡檢查前房角可見不同程度的周邊前粘連。目前，NVG的主要治療方法有藥物、手術(shù)兩種，其中藥物治療主要采用β腎上腺素受體阻滯劑、α腎上腺素受體激動(dòng)劑和碳酸酐酶抑制劑。手術(shù)方法有小梁切除術(shù)、引流閥植入術(shù)、睫狀體光凝術(shù)等。關(guān)于NVG的治療尚無最佳方案，根據(jù)既往臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單一治療方法治療NVG，術(shù)后效果欠佳，易復(fù)發(fā)，存在較多并發(fā)癥。因此，需要尋求一種可行、安全、有效、低痛苦的治療方法，可以在長(zhǎng)期有效控制眼壓的基礎(chǔ)上，盡可能挽救或保留患者視功能。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2017-01/2019-06于沈陽市第四人民醫(yī)院眼科青光眼組就診并收入院治療的新生血管性青光眼患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)受試者均知情同意，能夠定期復(fù)查；(2)年齡30～70歲；(3)存在光感及以上視力；(4)聯(lián)合應(yīng)用三種局部降壓藥物眼壓仍控制不良(IOP>28mmHg)，或聯(lián)合全身用藥眼壓控制不良(IOP>21mmHg)；(5)屈光間質(zhì)尚清，可窺及眼底。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)伴有嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病或凝血功能異?；颊?，血糖控制不穩(wěn)定的糖尿病患者(空腹血糖連續(xù)測(cè)量3d以上>8.3mmol/L)；(3)既往曾行抗青光眼手術(shù)的患者；(4)結(jié)、角膜急性炎癥，虹膜角膜內(nèi)皮綜合征，嚴(yán)重玻璃體積血，視網(wǎng)膜脫離等合并其他眼病患者。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)選擇后，共入組42例43眼，其中男25例26眼，女17例17眼。年齡36～68(平均51.72±10.75)歲。本研究已得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2方法入院后予全身及局部聯(lián)合降眼壓治療。術(shù)前均進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、視力、屈光狀態(tài)、眼壓、眼前節(jié)照相、房角鏡、眼底(根據(jù)屈光間質(zhì)狀態(tài)完善)等檢查。經(jīng)檢查入組后均給予常規(guī)治療，包括左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼，每日4次，每次1滴；根據(jù)術(shù)前眼壓情況行局部或(和)全身降眼壓對(duì)癥治療；術(shù)前清除睫毛根部油性分泌物、皮碎等，聚維酮碘及生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。

入院第3d患者術(shù)眼行抗VEGF治療，根據(jù)患者自主選擇予玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普0.05mL，分為雷珠單抗組和康柏西普組；注藥72h后行復(fù)合式小梁切除術(shù)，做以角膜緣為基底的鞏膜瓣，術(shù)中局部應(yīng)用氟尿嘧啶浸潤(rùn)，根據(jù)患者年齡、結(jié)膜厚度及鞏膜瓣厚度放置2～5min，術(shù)中應(yīng)用TVG房角鏡頭，鏡下分離粘連關(guān)閉的前房角，鞏膜瓣兩角做固定縫線，兩側(cè)依據(jù)濾過情況酌情應(yīng)用可調(diào)節(jié)縫線縫合。術(shù)后常規(guī)給予抗生素及類固醇激素滴眼液(左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液)，每天4次，共3wk。術(shù)后1～14d內(nèi)根據(jù)前房深度、濾過泡彌散情況酌情拆除可調(diào)節(jié)縫線。之后隨訪期間根據(jù)眼壓及濾過泡情況酌情應(yīng)用激光切斷固定縫線并教授患者每日2～3次行眼球按摩維護(hù)濾過泡暢通。根據(jù)屈光間質(zhì)、熒光造影檢查結(jié)果，對(duì)眼底進(jìn)行相應(yīng)的視網(wǎng)膜激光光凝治療。術(shù)后隨訪6mo，觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)設(shè)為術(shù)后1d，1、2wk，1、2、3、6mo，統(tǒng)計(jì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)視力、眼壓數(shù)據(jù)。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)虹膜新生血管消退情況、眼壓、視力變化，制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。虹膜新生血管消退程度：術(shù)前檢查并記錄虹膜新生血管分布情況，(1)顯效：瞳孔緣新生血管消退；(2)有效：赤道部新生血管消退；(3)無效：血管消退范圍達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)。眼壓：(1)顯效：眼壓下降幅度≥30%；(2)有效：眼壓10～21mmHg；(3)無效：達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)或眼壓>21mmHg。視力：(1)顯效：視力提高標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表2行及以上；(2)有效：視力提高標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表1行；(3)無效：達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)或視力下降者。有效率=(顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1分組情況及一般資料比較根據(jù)患者自主選擇予玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普后分組，其中雷珠單抗組18例18眼，康柏西普組24例25眼。兩組性別與年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.312，P=0.576；t=0.906，P=0.370)。

2.2新生血管消退情況術(shù)后24h起，兩組患者術(shù)眼虹膜表面新生血管開始逐漸減少。48h～7d，雷珠單抗組15眼及康柏西普組23眼術(shù)眼赤道部及瞳孔緣新生血管均消退，另外雷珠單抗組3眼及康柏西普組2眼赤道部新生血管消退，瞳孔緣部分粗大新生血管未消退(圖1、2)。兩組有效率均達(dá)到100%。

圖1 術(shù)前虹膜表面及瞳孔緣可見新生血管。

圖2 抗VEGF術(shù)后第7d虹膜表面及瞳孔緣新生血管已消退。

2.3眼壓控制情況入院時(shí)測(cè)量眼壓，抗VEGF治療(玻璃體腔注藥)后72h行復(fù)合式小梁切除術(shù)，小梁切除術(shù)后各觀察時(shí)間點(diǎn)測(cè)量眼壓，所得平均眼壓見表1。多個(gè)時(shí)間點(diǎn)康柏西普組眼壓數(shù)值略低于雷珠單抗組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.260，P組間=0.612)。兩組時(shí)間和組別的交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間×?xí)r間=0.997，P組間×?xí)r間=0.443)。在各時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)到的眼壓值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=202.684，P時(shí)間<0.001)。術(shù)后1d，1、2wk，1、2、3、6mo眼壓與術(shù)前眼壓比較均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。術(shù)后第1d眼壓顯著降低，與其他時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。之后有回升趨勢(shì)，術(shù)后第1wk眼壓與之后時(shí)間點(diǎn)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。術(shù)后第2wk至術(shù)后第6mo，眼壓趨于平穩(wěn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。42例43眼中，眼壓均得到良好控制，其中顯效12眼，有效27眼，有效率91%。

表1 入院時(shí)及術(shù)后1d，1、2wk，1、2、3、6mo兩組測(cè)量所得眼壓

2.4視力改善情況本研究中患者入院時(shí)測(cè)量視力，其中21眼視力為光感至指數(shù)/50cm，不足標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表可測(cè)得的最低視力0.02，無法以計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)，故針對(duì)視力這一觀察指標(biāo)設(shè)定新的行數(shù)計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)：光感=0行，眼前手動(dòng)=0.5行，指數(shù)/10cm=1行，指數(shù)/30cm=1.5行，指數(shù)/50cm=2行，0.02=3行，0.04=4行，0.06=5行，0.08=6行，0.1=7行，之后按標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表行數(shù)計(jì)算，每增加1行均+1。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)量入院時(shí)視力，并按新設(shè)定行數(shù)記錄?？筕EGF治療(玻璃體腔注藥)后行復(fù)合式小梁切除術(shù)，術(shù)后各節(jié)點(diǎn)測(cè)量視力，比較視力變化情況。兩組間視力變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.089，P組間=0.879)；兩組時(shí)間和組別的交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間×?xí)r間=0.367，P組間×?xí)r間=0.916)；術(shù)后6mo視力略優(yōu)于入院時(shí)，但在各時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)到的視力差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=2.039和，P時(shí)間=0.078)，見表2。42例43眼中，共12眼視力不同程度提高，其中顯效3眼，有效9眼，有效率28%。

表2 入院時(shí)及小梁切除術(shù)后1d，1、2wk，1、2、3、6mo測(cè)量?jī)山M所得視力(按研究設(shè)定新的行數(shù)標(biāo)準(zhǔn)記錄) 行)

3討論

新生血管性青光眼為眾多眼底疾病的終末期表現(xiàn)，其病因多種多樣，97%來源于缺血性視網(wǎng)膜病變，其中視網(wǎng)膜靜脈阻塞(36.1%)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(32.2%)、頸動(dòng)脈阻塞性疾病引起的眼部缺血(12.9%)較為常見，3%來源于其他原因，可見于放射性視網(wǎng)膜病變、眼部腫瘤(脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性惡性淋巴瘤等)、葡萄膜炎(Crohn病、Behcet病等)和其他情況(Coats病、Eales病、眼外傷、眼部手術(shù)等)，本病預(yù)后極差[2]。

關(guān)于新生血管性青光眼發(fā)病機(jī)制的研究頗多，目前認(rèn)為眼部新生血管的形成主要是由于促血管生長(zhǎng)因子與抗血管生成因子的表達(dá)發(fā)生失衡,其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調(diào)起重要作用[3]。VEGF是Ferrara等[4]于1989首次提出的概念，主要作用是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂,在人體組織內(nèi)表達(dá)具有明顯的靶細(xì)胞選擇性，在晶狀體上皮細(xì)胞和角膜內(nèi)皮細(xì)胞等組織幾乎無表達(dá)。周浩川等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，正常眼中的玻璃體中含有VEGF，其含量為0.18～0.60ng/mL，平均約為0.35ng/mL。Pe’er等[6-7]曾對(duì)23例因NVG失明后而摘除的眼球進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示NVG眼內(nèi)VEGF表達(dá)主要集中于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)核層及外核層。視網(wǎng)膜缺血、缺氧可引起眼內(nèi)VEGF水平上調(diào)，促進(jìn)新生血管形成，分布于虹膜表面及房角[8]。萬新順等[9]的研究證實(shí)NVG患者房水、玻璃體中VEGF濃度顯著增高，可達(dá)正常值的7.5～8倍。譚蔚[10]的研究也得到相似結(jié)論，NVG患者血清中的VEGF濃度是白內(nèi)障組的2.9倍，房水中的VEGF濃度是白內(nèi)障組6倍。國(guó)內(nèi)外近年來的研究表明，抗VEGF已經(jīng)成為輔助NVG治療的首選方法[11]。

新生血管形成的早期，房角可見細(xì)小新生血管，此時(shí)尚未影響小梁的濾過功能，患者眼壓不高，屬于青光眼前期：隨著缺血缺氧的加重、病程延長(zhǎng)，新生血管長(zhǎng)入小梁網(wǎng)，影響小梁濾過功能，患者眼壓升高，雖房角可見大量新生血管，但此時(shí)患者房角仍大部分開放，即為開角型青光眼期，此時(shí)用藥控制眼壓，積極治療原發(fā)病，有機(jī)會(huì)控制新生血管的形成及疾病進(jìn)展；當(dāng)虹膜及小梁表面新生血管的纖維血管膜收縮時(shí)，使得周邊虹膜逐漸發(fā)生前粘連，房水流出通道被破壞，進(jìn)入閉角型青光眼期，頑固性眼壓升高，患者視力急劇下降，疼痛明顯[12]。此時(shí)單純藥物治療效果甚微，治療方案的選擇當(dāng)綜合考慮患者的個(gè)體差異、自身綜合條件及治療訴求，若患者仍有視力或有挽救視功能的需求，首選行抗VEGF聯(lián)合復(fù)合式小梁切除術(shù)。

經(jīng)本臨床研究結(jié)果證實(shí)，玻璃體腔注射抗VEGF藥后虹膜表面新生血管明顯消退，我國(guó)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床的抗VEGF藥物(康柏西普眼內(nèi)注射液及雷珠單抗眼內(nèi)注射液)均可有效消退患者虹膜及前房角的新生血管，減少術(shù)中出血及術(shù)后前房積血的發(fā)生。待新生血管消退后行小梁切除術(shù)，術(shù)中分離已經(jīng)粘連的房角，有助于恢復(fù)部分房角功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)合式小梁切除術(shù)后第1d眼壓顯著下降，此時(shí)可調(diào)節(jié)縫線可有效預(yù)防手術(shù)早期淺前房的發(fā)生；術(shù)后第1～2wk，即瘢痕愈合期，眼壓開始逐漸回升，術(shù)中聯(lián)合的抗代謝藥物，逐漸拆除可調(diào)節(jié)縫線，有助于維持濾過泡功能，之后隨訪期間根據(jù)眼壓及濾過泡情況酌情應(yīng)用激光切斷固定縫線并教授患者每日2～3次行眼球按摩維護(hù)濾過泡暢通，術(shù)后第2wk～第6mo眼壓趨勢(shì)平穩(wěn)。本研究中，抗VEGF治療聯(lián)合復(fù)合式小梁切除術(shù)，術(shù)中分離房角，濾過泡局限時(shí)聯(lián)合激光斷線，教授患者學(xué)會(huì)有效的眼球按摩以維持功能濾過泡，綜合運(yùn)用多種手段，有效減輕瘢痕化導(dǎo)致的濾過道阻塞，防止復(fù)發(fā)，維持遠(yuǎn)期濾過泡的功能。隨訪至術(shù)后6mo對(duì)眼壓控制的有效率可達(dá)91%，眼壓的有效控制為積極治療原發(fā)性疾病提供有力條件。

新生血管性青光眼大多繼發(fā)于缺血性眼底病，陳榮[13]的研究發(fā)現(xiàn)，DR患者行全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP)后房水VEGF含量顯著降低，因此，屈光間質(zhì)狀態(tài)及患者自身?xiàng)l件允許時(shí)，還應(yīng)行PRP或聯(lián)合玻璃體切割術(shù)，積極治療原發(fā)病，改善眼底缺血、缺氧狀態(tài)，從根本抑制新生血管形成。

本研究中，42例43眼中1眼術(shù)后第1d時(shí)發(fā)生I°淺前房(發(fā)生率2%)，屬濾過過強(qiáng)，經(jīng)加壓包扎3d后好轉(zhuǎn)，未見脈絡(luò)膜脫離及濾過泡漏；2眼術(shù)中前房穿刺眼壓降低時(shí)前房出血(發(fā)生率5%)，沖洗前房，無活動(dòng)性出血后結(jié)束手術(shù)，術(shù)后觀察均未見形成3mm以上液平的前房積血及玻璃體內(nèi)活動(dòng)性出血，并發(fā)癥發(fā)生率7%，低于類似研究中約10%～20%的并發(fā)癥發(fā)生率[14-16]。隨訪至術(shù)后6mo時(shí)，4眼濾過泡局限(9%)，眼壓升高，聯(lián)合藥物控制，此前眼壓升高的病程均達(dá)到3mo以上，且未規(guī)律用藥，血糖控制不穩(wěn)，未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)眼壓變化及堅(jiān)持按摩。視力提高的12眼，均發(fā)病即來院就診，且具有較好依從性，藥物控制不良時(shí)及時(shí)手術(shù)治療。因此，“早發(fā)現(xiàn)、早治療”的原則在NVG的治療中十分重要，患者發(fā)病時(shí)及時(shí)就醫(yī)，并在治療中具有良好的依從性，術(shù)后的密切隨訪，這些都可為視功能的恢復(fù)及遠(yuǎn)期效果提供保障。

目前NVG的治療多種多樣，因其預(yù)后極差的視力，仍為眼科的棘手疾病，究其根本是要以保留視功能為核心、以完成PRP為目標(biāo)、以抗VEGF治療和抗青光眼手術(shù)為關(guān)鍵手段，達(dá)到最大限度地挽救患者視功能的宗旨[17]。關(guān)于NVG這一難治性青光眼的攻克，尚需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)，為NVG患者尋求解除痛苦且可提高視功能的治療方法。