李海洋，李建紅，馬艷茹，田彩紅，王志忠，陳桂生

急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型,約占全部腦卒中的70%,具有致殘率、病死率高等特點(diǎn)[1]。急性缺血性腦卒中目前的治療方法主要為靜脈溶栓、血管內(nèi)治療及橋接治療。經(jīng)過多年臨床實(shí)踐證明上述方法治療后仍有一定的復(fù)發(fā)率，主要原因?yàn)檠懿∽儾课谎焖傩纬蓪?dǎo)致再閉塞，因此在急性缺血性腦卒中早期治療后預(yù)防血管再閉塞導(dǎo)致患者病情進(jìn)展至關(guān)重要。鹽酸替羅非班可以有效阻斷GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，從而抑制血栓的快速形成。本研究系統(tǒng)評(píng)估了鹽酸替羅非班治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床研究和臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲，發(fā)病時(shí)間<14 d的急性缺血性腦卒中；②診斷標(biāo)準(zhǔn)符合AHA/ASA發(fā)布的急性缺血性卒中早期管理指南(2018)[1]及中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2018)[2]中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者在發(fā)病后給予鹽酸替羅非班治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或病例對(duì)照試驗(yàn)。②重復(fù)發(fā)表、單純描述性研究、綜述類文獻(xiàn)、專家評(píng)述、書信通訊及會(huì)議摘要等無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。③動(dòng)物試驗(yàn)和細(xì)胞組織學(xué)研究的病例。

1.2 檢索方法：利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、OVID、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的中、英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)-2018年12月。英文以Cerebral Infarction、Brain infarction、Stroke、acute ischemic stroke、tirofiban、tirofiban hydrochloride、Randomized controlled trial、Clinical Trial作為主題詞及其相對(duì)應(yīng)的自由詞且利用檢索公式OR、AND進(jìn)行自由檢索，中文以“腦梗死+急性腦梗死+缺血性腦卒中+急性缺血性腦卒中+急性腦梗死+隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”進(jìn)行檢索。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)獨(dú)準(zhǔn)立完成文獻(xiàn)的篩選及資料提取，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[3]方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后相互核對(duì)，若存在分歧，則由第三方協(xié)助解決分歧。若文獻(xiàn)信息有缺失，聯(lián)系作者嘗試獲取原始資料。通過對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到1 021篇文獻(xiàn)，補(bǔ)充文獻(xiàn)2篇，查重后排除221篇，對(duì)剩余文獻(xiàn)通過閱讀題目、摘要及全文，最終納入25篇[4-28]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05；分類資料采用比值比(RR)及其95%CI為效應(yīng)析統(tǒng)計(jì)量；定量資料采用均數(shù)(MD)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用I2評(píng)估異質(zhì)性大小(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.1)，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性較大(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果：納入25篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，見表1。

表1 納入研究樣本的基本特征

文獻(xiàn)樣本量男[n(%)]患者特征隨機(jī)方法分配隱藏盲法實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施對(duì)照組干預(yù)措施許偉 201840NA未描述未描述未描述替羅非班阿司匹林+氯吡格雷熊英 20184831(65)隨機(jī)數(shù)字表法未描述未描述替羅非班阿司匹林+氯吡格雷閆麗 20189049(54)隨機(jī)數(shù)字表法未描述未描述替羅非班阿司匹林+氯吡格雷衣米提·阿不都拉 201512884(66)隨機(jī)數(shù)字表法未描述未描述替羅非班低分子肝素張莉 20189653(55)未描述未描述未描述替羅非班阿司匹林張育德 20158049(61)隨機(jī)數(shù)字表法未描述未描述替羅非班奧扎格雷鈉

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分：20個(gè)試驗(yàn)治療后應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)進(jìn)行了神經(jīng)功能評(píng)分，根據(jù)治療方法不同分為替羅非班單獨(dú)使用及溶栓后聯(lián)合替羅非班治療2個(gè)亞組。替羅非班單獨(dú)使用共納入15個(gè)試驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.05，I2=92%)，研究間存在較高異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析(逐一剔除每一個(gè)納入的研究后再進(jìn)行效應(yīng)量合并)剔除5個(gè)試驗(yàn)后(P<0.05，I2=49%)，研究間無異質(zhì)性，經(jīng)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，替羅非班組神經(jīng)功能改善優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.93,95%CI(-2.30,-1.55),P<0.05]。溶栓后聯(lián)合替羅非班組共納入5個(gè)試驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.05，I2=99%)，研究間異質(zhì)性較大，經(jīng)過敏感性分析(同上)無法消除異質(zhì)性，但剔除1個(gè)試驗(yàn)后(P<0.05，I2=66%)，異質(zhì)性明顯降低，經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，溶栓后聯(lián)合替羅非班神經(jīng)功能改善優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.47,95%CI(-4.70,-2.25),P<0.05]。

2.2.2 預(yù)后評(píng)估：7個(gè)試驗(yàn)對(duì)患者發(fā)病90 d 后進(jìn)行了隨訪，應(yīng)用改良Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)定神經(jīng)功能恢復(fù)情況，認(rèn)為mRS在0～2分為患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)患者90 d 神經(jīng)功能恢復(fù)良好情況進(jìn)行Meta分析，提示替羅非班組90 d 神經(jīng)功能恢復(fù)良好率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.51,95%CI(1.17,1.96),P<0.05]。

2.2.3 日常生活能力評(píng)估：12個(gè)試驗(yàn)對(duì)患者治療后進(jìn)行了日常生活能力評(píng)定，經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，替羅非班組患者治療后的日常生活能力改善優(yōu)于對(duì)照組[MD=6.63,95%CI(3.42,9.84),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.4 顱內(nèi)出血：9個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了顱內(nèi)出血(癥狀性或非癥狀性出血)，Meta分析提示替羅非班組顱內(nèi)出血率高于對(duì)照組，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08,95%CI(0.80,1.46)，P>0.05]。

2.2.5 死亡：9個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了患者的死亡率，經(jīng)固定效應(yīng)模型行Meta分析提示替羅非班組死亡率低于對(duì)照組[RR=0.52,95%CI(0.30,0.91)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

本文從有效性及安全性等方面對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果提示替羅非班在急性缺血性腦卒中的單獨(dú)使用及溶栓后聯(lián)合替羅非班治療中均可以改善患者神經(jīng)功能缺損；在急性缺血性腦卒中的患者中應(yīng)用替羅非班可以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后、提高患者日常生活能力并且可以降低死亡率。本研究結(jié)果與之前的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。Siebler等[4]在SaTIS試驗(yàn)中已證實(shí)替羅非班在腦卒中患者的早期治療中是足夠安全的，使用替羅非班治療3個(gè)月患者存活率明顯高于對(duì)照組。Li等[29]在急性缺血性腦卒中患者初步療效中證實(shí)，阿替普酶溶栓后立即靜脈注射替羅非班是安全的，并且與單獨(dú)使用阿替普酶治療卒中患者相比可能更有效。

替羅非班作為血小板抑制劑，主要不良反應(yīng)為身體各器官的出血，主要以顱內(nèi)出血為主。本研究提示替羅非班治療后顱內(nèi)出血率高于對(duì)照組，但以往研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班與顱內(nèi)出血無關(guān)[30]?？紤]本研究納入各實(shí)驗(yàn)中使用替羅非班的劑量、使用時(shí)間長(zhǎng)短及患者個(gè)體差異等原因?qū)Y(jié)果有所影響，還需要大量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)其安全性。

盡管本系統(tǒng)評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行研究，仍存在局限性，比如：雖對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面檢索但仍不能排除灰色文獻(xiàn)的遺漏；本 Meta 分析涉及多個(gè)試驗(yàn)，不同試驗(yàn)在鹽酸替羅非班的使用方式、持續(xù)使用時(shí)間、劑量各不相同，因此可能存在實(shí)施偏倚，所以還需要更多、更詳細(xì)的數(shù)據(jù)來證實(shí)本次研究的結(jié)論。