王 娟，張 麗，董幼平，許曉燕，郭 蓉，白 彬，楊秀琴，劉 萍

Graves病(GD)是甲狀腺功能亢進癥最主要的病因，占總甲狀腺功能亢進癥的85%。GD病也是自身免疫性疾病，其以癥狀顯著，引起患者不適感明顯且相應(yīng)靶器官損傷更嚴重，備受關(guān)注，從而臨床就診率很高。但傳統(tǒng)的三種治療方式各有利弊，很多臨床問題尚待解決。由于GD的自身免疫性，有學者建議在抗甲狀腺藥物標準治療基礎(chǔ)上額外使用免疫抑制藥物。然而，在抗甲狀腺藥物(ATD)標準治療中加入免疫抑制劑藥物是否有效并能降低GD復(fù)發(fā)的風險尚不清楚。因此，我們對GD患者采用免疫抑制劑藥物聯(lián)合和標準治療進行前瞻性研究，以觀察其治療效果和復(fù)發(fā)率，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2016年1月-2018年6月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科門診新確診未經(jīng)任何治療的GD患者。入選標準：所有患者根據(jù)2008年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》中GD的診斷標準入選。排除標準：其他甲狀腺疾病及自身免疫性疾病，肝功能、血常規(guī)檢測正常，既往無血液系統(tǒng)病史，無肝病病史，未使用免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)藥物，無服用毒物及放射線接觸史，且均完成隨訪。

1.2 研究方法：入選210例GD患者，年齡18～50歲，男性70例，女性140例。常規(guī)治療組132例，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組78例。常規(guī)治療組患者采用甲巰咪唑30 mg/d，甲狀腺功能正常后逐漸減量維持治療；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組采用醋酸潑尼松30 mg/d+甲巰咪唑30 mg/d口服，醋酸潑尼松根據(jù)病情變化逐漸減量，在3個月內(nèi)停用；單純甲巰咪唑維持治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準，患者知情并簽署知情同意書。

1.3 觀察指標：肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素)，血常規(guī)，甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)，細胞白介素-6(IL-6)，細胞白介素-17 (IL-17)，骨鈣素(MID)，1型膠原氨基端延長肽(P1NP),骨密度(BMD)。

1.3.1 治療期：每周檢測血常規(guī)1次，每2周檢測肝功能、血常規(guī)、甲狀腺功能1次。維持治療期每3個月檢測血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能1次。停藥觀察期囑患者如有不適隨時就診，每半年進行隨訪一次。肝功能監(jiān)測采用SIEMENS ADVIA2400全自動生化分析儀檢測；血常規(guī)采用SYSMEX-XN-9000 全自動血液分析儀；甲狀腺功能采用E-602全自動免疫發(fā)光儀，SIEMEN試劑，電化學發(fā)光法；治療前及治療18個月后檢測TRAb(購自天津市協(xié)和醫(yī)藥科技集團有限公司)，采用核醫(yī)學科競爭性的放射免疫方法測定；治療前后骨鈣素(MID)、1型膠原氨基端延長肽(P1NP)采用E-602全自動免疫發(fā)光儀，SIEMEN試劑，電化學發(fā)光法。

1.3.2 治療前、治療后免疫細胞因子檢測：TGF-β1試劑盒(上海諾仁生物科技有限公司)，IL-6試劑盒(南京宏祥博泰生物技術(shù)有限公司)， IL-17試劑盒(蘇州萬寶辰生物技術(shù)有限公司)。治療前及治療后18個月采集患者空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min 離心10 min后取上層血清，-20 ℃保存待用。TGF-β1、IL-6、 IL-17均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)，嚴格按照說明書操作步驟進行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前一般資料的比較：2組治療前指標基線比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者治療前一般情況的比較

2.2 2組患者甲狀腺功能恢復(fù)正常時間的比較：結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組患者較常規(guī)治療組甲狀腺功能恢復(fù)更快；2組在治療期6個月內(nèi)的甲巰咪唑總藥量相比，常規(guī)治療組總藥量顯著高于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組，見表2。

表2 2組患者甲狀腺功能恢復(fù)時間及甲巰咪唑總量的比較

2.3 2組患者治療后合并癥的比較：常規(guī)治療組患者發(fā)生合并癥37例，發(fā)生率28%，主要表現(xiàn)為甲巰咪唑的藥物副反應(yīng)，包括皮疹、白細胞減低、轉(zhuǎn)氨酶增高、膽紅素增高；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組發(fā)生合并癥10例，發(fā)生率12.8%， 表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶增高，但無皮疹、白細胞減低、膽紅素增高病例。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組合并癥發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組。

2.4 2組患者TRAb轉(zhuǎn)陰率的比較：規(guī)律治療18個月后，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組TRAb陰轉(zhuǎn)81例(61.4%)，常規(guī)治療組轉(zhuǎn)陰59例(75.6%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 2組患者治療后甲亢復(fù)發(fā)率的比較：常規(guī)治療組多次復(fù)發(fā)26例(19.7%)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組多次復(fù)發(fā)6例(7.7%)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組在停藥前及停藥后的復(fù)發(fā)率均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療后甲亢復(fù)發(fā)率的比較[n(%)]

2.6 2組患者治療前后免疫指標的比較：治療前2組比較無顯著性差異，治療后比較2組均顯著下降，而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組下降更為顯著(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后免疫指標的比較

2.7 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療前后骨代謝指標的比較：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療前后骨代謝指標及骨密度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 糖皮質(zhì)激素治療前后骨代謝指標的比較

3 討論

GD的治療包括抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療、手術(shù)治療。國內(nèi)的首選治療是抗甲狀腺藥物治療(ATD)，其機制是抑制甲狀腺激素分泌過多。此外，ATD還可能具有免疫調(diào)節(jié)作用[1-2]。甲巰咪唑是臨床抗甲狀腺的常用藥物，該藥主要通過抑制體內(nèi)甲狀腺素的合成，阻斷甲狀腺內(nèi)酪氨酸的偶聯(lián)作用，起到改善甲狀腺功能的作用[3-4]。本研究2組治療方法均是在甲巰咪唑標準治療的基礎(chǔ)上進行，能明顯改善患者的臨床癥狀，降低甲狀腺激素的水平。2組患者治療效果對比，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組甲狀腺功能恢復(fù)時間明顯縮短于常規(guī)治療組。

ATD是臨床最常用的方法，但在臨床實踐中卻有患者會發(fā)生藥物不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率為3%～12%，以皮膚皮疹、蕁麻疹、瘙癢最常見，其次為白細胞減少和肝功能損害，嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎、粒細胞缺乏癥[5]。本研究常規(guī)組的不良反應(yīng)發(fā)生率28%，抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)與藥物劑量相關(guān)。本研究由于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療有效地縮短了甲狀腺功能恢復(fù)時間，從而使甲巰咪唑劑量減量期更快，甲巰咪唑的治療總劑量明顯減少，因此聯(lián)合治療的合并癥也明顯低于常規(guī)治療組，提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的安全性更好。盡管ATD提供了疾病治療的可能性，也無須用甲狀腺激素進行長期替代，然而高復(fù)發(fā)率是其另一個棘手的臨床問題，很多患者可能需要長期服藥，限制了臨床用藥的依從性。國外有研究顯示，抗甲狀腺藥物的復(fù)發(fā)率達50%～80%[1]，也有研究提到抗甲狀腺藥物不同治療方案復(fù)發(fā)率為50%～68%[6]。本研究常規(guī)治療組的復(fù)發(fā)率42.4%，略低于相關(guān)報道，和患者在治療觀察期內(nèi)嚴格執(zhí)行醫(yī)囑相關(guān)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率顯著低于常規(guī)治療組，與Tristan Struja等學者所發(fā)表的免疫抑制劑治療能否改善甲亢復(fù)發(fā)率的薈萃分析中提到的一樣，免疫抑制劑治療較標準治療能降低甲亢的復(fù)發(fā)率[7]。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較標準治療療效更佳，減少了抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)，并能顯著降低甲亢復(fù)發(fā)率，因此糖皮質(zhì)激素治療較標準治療更有臨床實用價值。但免疫抑制治療在GD的治療實踐中仍存在爭議，爭議之一就是是否需要免疫劑治療。GD是器官特異性自身免疫性疾病，臨床中甲狀腺組織中大量的淋巴細胞浸潤及甲狀腺自身抗體TRAb 陽性是其自身免疫特異性表現(xiàn)，TRAb被認為是自身免疫損傷最終的共同途徑。因為TRAb的存在必然導(dǎo)致GD的發(fā)生和復(fù)發(fā)率增高，所以TRAb轉(zhuǎn)陰應(yīng)作為抗甲狀腺藥物停藥指征的關(guān)鍵[8-9]。經(jīng)典理論認為，CD4+T 細胞中Th1/Th2 的不平衡偏向Th2細胞占優(yōu)勢介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答誘發(fā)GD的發(fā)生[2-3,10]。但經(jīng)典理論并不能完全解釋GD的發(fā)病機制，仍有很多困惑。近年來在對多種自身免疫性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)了一類新型的能夠分泌白細胞介素 17(IL-17)的 CD+T細胞，初始 CD4+T細胞在 IL-6 和 TGF-β 的共同作用下分化為 Th17 細胞，其特征性轉(zhuǎn)錄因子為維甲酸孤兒受體(RORγt)，其中 IL-17 和 IL-17F 是其主要效應(yīng)分子[11]。國內(nèi)外研究表明，Th17 細胞參與了自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病過程，尤其在難治性甲亢的人群中[12-13]。TGF-β單獨可誘導(dǎo)初始型 T 細胞向 Treg 分化,并與 IL-6 共同存在發(fā)揮協(xié)同作用的情況下，大量誘導(dǎo) Th17 細胞形成；與此同時，Th17 細胞又再分泌 IL-6、IL-17、IL-23，由此形成了一個正反饋調(diào)節(jié)機制，進而導(dǎo)致機體自身免疫炎癥逐漸加重，形成惡性循環(huán)[14]。本研究常規(guī)治療組及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組均能夠顯著降低TGF-β1、IL-6、IL-17水平，并能使TRAb轉(zhuǎn)陰，說明抗甲狀腺藥物具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組自身免疫損傷介導(dǎo)的細胞因子水平下降更為明顯，甲功恢復(fù)時間更快，TRAb轉(zhuǎn)陰率更高、復(fù)發(fā)率更低，從而也就解釋了免疫抑制劑治療較標準治療的高效性及低復(fù)發(fā)率。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療在GD中的應(yīng)用存在爭議的另一個原因，就是糖皮質(zhì)激素的副反應(yīng)。很多學者質(zhì)疑使用糖皮質(zhì)激素治療后會出現(xiàn)激素的副反應(yīng)，諸如高血糖、高血壓、高凝狀態(tài)血栓形成、肝功能損害、骨質(zhì)疏松等[15-16]。本研究中糖皮質(zhì)激素用量較小，時間比較短，治療過程中并未出現(xiàn)相關(guān)副反應(yīng)，僅采用35例小樣本比較治療前后骨代謝指標，結(jié)果顯示治療前后骨代謝指標無明顯變化，相對是安全的。