杜雪平，王青梅，牛雅雅，郭燕軍

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院 a.普內(nèi)科;b.感染科，河南 鄭州 450000)

手足口病主要由人腸道病毒引起[1]，多數(shù)預(yù)后良好。重癥手足口病合并腦炎主要由腸道病毒EV7l感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，如腦膜腦炎、腦干腦炎、小腦炎等，嚴重威脅學(xué)齡前兒童身體健康和生命安全，特別是對于3歲以下的兒童，病情進展快，預(yù)后差，致殘、致死率高，可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。目前對于重癥手足口病合并腦炎，仍缺乏早期、特異性的實驗室診斷指標，部分患兒因診斷不及時而延誤治療，導(dǎo)致嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡。研究表明，血清和腦脊液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白S100-β和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平可反映神經(jīng)細胞損傷程度[3-5]。本研究檢測重癥手足口病患兒血清和腦脊液中NSE、S100-β和IGF-1的水平，探討其與疾病嚴重程度及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會《手足口病診療指南(2018年版)》的診斷標準[6]，收集2019年1—12月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受診治的110例手足口病患兒的臨床資料。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的42例普通型作為對照組，男24例，女18例，月齡5～36個月，平均(17.01±5.80)個月；重型組41例，男22例，女19例，月齡5～28個月，平均(18.12±4.44)個月；危重型組27例，男17例，女10例，年齡5～34個月，平均(17.99±4.81)個月。3組患兒性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。重型標準：伴神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如精神差、嗜睡、吸吮無力、頭痛、嘔吐、煩躁、肌無力、頸項強直等。危重型標準：出現(xiàn)抽搐、嚴重意識障礙、呼吸衰竭、休克等。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審評通過。所有患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 檢測方法入院24 h內(nèi)采集患兒靜脈血2 mL，腰椎穿刺采集重型組和危重型組患兒腦脊液1.5 mL。治療后第7天，采集重型組和危重型組患兒靜脈血2 mL。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒血清和腦脊液中NSE、S100-β和IGF-1的表達水平，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 各組患兒血清指標水平入院24 h內(nèi)，重型組和危重型組患兒血清NSE和S100-β水平高于對照組(均P<0.01)，IGF-1水平低于對照組(均P<0.01)。危重型組患兒血清NSE和S100-β水平高于重型組(均P<0.01)，IGF-1水平低于重型組(P<0.01)。見表1。

表1 3組患兒入院24 h內(nèi)血清各指標水平比較

2.2 重癥患兒腦脊液指標水平入院24 h內(nèi)，危重型組患兒腦脊液NSE和S100-β水平高于重型組(P<0.001)，IGF-1水平低于重型組(P<0.001)。見表2。

表2 重型組和危重型組患兒入院24 h內(nèi)腦脊液中各指標比較

2.3 治療前后重癥患兒血清指標變化與第1天比，治療7 d后，重型組和危重型組患兒血清NSE和S100-β水平均降低(均P<0.001)，IGF-1水平均升高(均P<0.001)。見表3。

表3 重型組和危重型組患兒治療前后血清各指標水平變化

3 討論

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，傳染性強，傳播速度快，近幾年發(fā)病呈季節(jié)性流行和全年散發(fā)趨勢。重癥手足口病病情進展較快，患兒可出現(xiàn)腦膜炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、神經(jīng)炎性肺水腫、呼吸衰竭及循環(huán)衰竭等，可累及多個器官，致殘率維持在較高水平。重癥手足口病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理生理機制至今仍未完全明確。重癥患兒病程多在1～5 d內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷，尸檢病理發(fā)現(xiàn)重癥手足口病患兒橋腦、延髓、脊髓存在廣泛且嚴重的病理改變[7]。早期患兒中樞神經(jīng)元損傷癥狀表現(xiàn)不明顯，腦脊髓CT掃描可無陽性發(fā)現(xiàn)，這種改變提示危重手足口病患兒可無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀，生理上中樞神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)遭受了不可逆損害，因此早期診斷和針對性治療可降低疾病致殘率和致死率。目前臨床上對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚴重程度和預(yù)后評估主要依靠臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理檢查等，但根據(jù)臨床表現(xiàn)進行診斷的靈敏度較低，神經(jīng)電生理檢查及CT等影像學(xué)檢查臨床應(yīng)用時具有一定的局限性。NSE、S100-β、IGF-1等血清學(xué)指標具有量化和可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點，能夠為手足口病的早期診治提供有效臨床依據(jù)。

NSE和S100-β是國內(nèi)外認可的評估中樞神經(jīng)元、髓鞘、膠質(zhì)細胞損傷的細胞因子[8]。NSE主要存在于中樞神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，正常兒童血清中其水平極低，NSE分泌量與中樞神經(jīng)細胞的凋亡有關(guān)，在反映中樞神經(jīng)元損傷方面具有特異性。當中樞神經(jīng)元損傷時，NSE通過受損的神經(jīng)細胞膜及血腦屏障釋放入腦脊液和血液，可早期反映中樞神經(jīng)元的受損程度[9]。S100-β主要由星形膠質(zhì)細胞合成及分泌，高水平的S100-β具有神經(jīng)毒性，中樞神經(jīng)細胞外較高水平的S100-β可刺激相應(yīng)炎癥因子的過表達，導(dǎo)致中樞神經(jīng)細胞凋亡[4]。部分重癥手足口病合并腦損傷患兒在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病變之前血清S100-β水平即有大幅度升高。本研究顯示，重癥患兒血清NSE和S100-β水平高于對照組，且危重型患兒血清和腦脊液NSE和S100-β水平高于重型患兒。經(jīng)過治療，重型組和危重型組患兒血清NSE和S100-β水平均降低，與相關(guān)研究結(jié)果[10]基本一致，提示危重型手足口病患兒神經(jīng)元損傷程度重于重型手足口病患兒，NSE和S100-β可作為手足口病患兒神經(jīng)元損傷的特異性標志物，是反映手足口病患兒神經(jīng)元損傷程度較為敏感的生化指標。

IGF-1能保護中樞神經(jīng)細胞，減輕中樞神經(jīng)細胞的損傷，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)[11]，對維持神經(jīng)細胞生存、生長和腦損傷后神經(jīng)修復(fù)具有重要作用[5]。IGF-1在新生兒缺氧缺血性腦病中具有保護作用，在手足口病合并腦炎患兒中的作用尚不完全明確。本研究顯示，重型和危重型患兒血清和腦脊液中IGF-1水平均低于對照組，且病情越重其水平越低，治療后，血清IGF-1水平升高，重型組和危重型組中趨勢一致，說明IGF-1可作為重癥手足口病患兒的早期診斷指標應(yīng)用于臨床。

綜上，檢測血清和腦脊液中NSE、S100-β和IGF-1水平有助于早期判斷手足口病嚴重程度并及時進行針對性治療。