曹麗娟，于 玲，田洪昭，周亞濱

物是治療睡眠障礙的常用治療方法，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)6%～10%成年人使用催眠藥[5]。有研究表明，使用第二代抗精神病藥(如喹硫平)人數(shù)逐年增加，可能作為現(xiàn)有療法的補(bǔ)充和替代[6-7]。中醫(yī)中藥治療失眠方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，不僅可改善睡眠質(zhì)量，且副作用小，安全性高。柴胡加龍骨牡蠣湯出自漢代張仲景的《傷寒論》，所治疾病病機(jī)為少陽(yáng)樞機(jī)不利、三焦壅滯，現(xiàn)代醫(yī)家將此病機(jī)與本方作用機(jī)制的相關(guān)研究結(jié)合，在治療失眠、焦慮、抑郁等方面發(fā)揮重要作用。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，全面收集現(xiàn)有臨床研究資料，客觀評(píng)價(jià)柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 失眠病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合公認(rèn)、權(quán)威的失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)及對(duì)照措施 觀察組采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減或聯(lián)合抗失眠藥治療，對(duì)照組采用西藥常規(guī)治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括臨床療效、反彈性失眠的發(fā)生、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)積分、不良反應(yīng)。

1.1.4 研究類型 所有納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，組間基線資料均衡性好。

1.1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) 柴胡加龍骨牡蠣湯組方治療失眠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無語(yǔ)言、盲法限制；觀察組干預(yù)以單獨(dú)柴胡加龍骨牡蠣湯加減或聯(lián)合抗失眠藥，對(duì)照組采用西藥常規(guī)治療。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道及無對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表研究?jī)H保留樣本量最大、信息最全的1篇；試驗(yàn)所選病例合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變及并發(fā)癥；納入研究對(duì)象基線資料不均衡；試驗(yàn)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不公認(rèn)、不規(guī)范。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年5月，語(yǔ)種為英文和中文，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索式為：(Chaihu-longgu-muli decoction OR Chaihu-longgu-muli-formula OR Chaihu-longgu-muli tang) AND(insomnia OR agrypnia OR sleeplessness OR agrypnia OR hyposomnia)AND(randomized controlled trial)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索式為：(柴胡加龍骨牡蠣湯OR柴胡龍骨牡蠣湯)AND(失眠OR睡眠障礙OR不寐OR少寐)AND(隨機(jī))。

1.3 資料提取 3名獨(dú)立研究員分別確定題目和摘要，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文評(píng)估、提取和分析數(shù)據(jù)。第4名研究員解決文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取分析的分歧，達(dá)成共識(shí)。從每篇文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)包括文獻(xiàn)作者姓名、發(fā)表年份、納入病人年齡、性別、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)周期、臨床療效、反彈性失眠的發(fā)生、PSQI積分、不良反應(yīng)。根據(jù)PRISMA建議，由兩位獨(dú)立研究員評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)、計(jì)量資料采用均方差(mean difference，MD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)以I2表示，若I2>50%，提示中高度異質(zhì)性。若納入研究滿足一定數(shù)量，對(duì)潛在發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略共納入26篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。共1 919例失眠病人，觀察組988例，最小樣本量25例，最大樣本量62例；對(duì)照組931例，最小樣本量11例，最大樣本量62例。療程14～60d。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的26篇文獻(xiàn)均進(jìn)行組間基線資料比較且均衡性良好。10篇[9，11，13，17，20-22，26，28，33]文獻(xiàn)報(bào)道具體隨機(jī)方法，其余16篇報(bào)道隨機(jī)但未提及隨機(jī)方法。1篇[10]文獻(xiàn)報(bào)道使用單盲，其余文獻(xiàn)均未提及是否使用盲法，25篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)與預(yù)期比較均報(bào)道完全，1篇文獻(xiàn)報(bào)道觀察指標(biāo)少一項(xiàng)，所有研究不存在其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 反彈性失眠 5篇文獻(xiàn)[14，16，22，26，31]報(bào)道病人反彈性失眠，共402例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.47%，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)照組反彈性失眠發(fā)生率高于觀察組[OR=0.30，95%CI(0.15，0.62)，P=0.001]。詳見圖4。

圖4 兩組反彈性失眠發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 臨床療效 25篇文獻(xiàn)[8-18，20-33]報(bào)道病人臨床總有效率，共1 857例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.25，I2=15%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組[OR=3.56，95%CI(2.73，4.64)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.3.3 PSQI積分 6篇文獻(xiàn)[19-20，22，24，26-27]報(bào)道病人PSQI積分，共457例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.13，I2=41%，存在中度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)照組PSQI積分高于觀察組[MD=-3.04，95%CI(-3.21，-2.86)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組PSQI積分比較的森林圖

2.3.4 安全性評(píng)價(jià) 10篇文獻(xiàn)[10-11，13，16，21，24-25，27-28，33]報(bào)道病人發(fā)生不良反應(yīng)，共745例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.04，I2=50%，存在中度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組[OR=0.16，95%CI(0.10，0.26)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 對(duì)納入研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示散點(diǎn)基本對(duì)稱，說明納入研究發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，詳見圖8、圖9。由于納入研究異質(zhì)性均較低，故未進(jìn)行敏感性分析。

圖8 兩組臨床療效比較的漏斗圖

圖9 兩組不良反應(yīng)比較的漏斗圖

3 討 論

本研究采用Meta分析方法對(duì)柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的臨床療效、反彈性失眠、PSQI積分、不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)催眠藥物治療相比，柴胡加龍骨牡蠣湯加減或聯(lián)合催眠藥治療失眠方面療效顯著，并可有效改善失眠病人反彈性失眠的發(fā)生，降低PSQI積分，且安全性更高。

中醫(yī)稱失眠為“不寐”“不眠”“不得臥”“不得眠”，《內(nèi)經(jīng)》將失眠稱為“不得臥、目不瞑”，《難經(jīng)》稱為“不寐”。失眠和慢性失眠與不良生活習(xí)慣和職業(yè)相關(guān)，并且是抑郁癥、焦慮癥及其他心理健康問題產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素[34]。柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景《傷寒雜病論》，原治“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者”，具有調(diào)和陰陽(yáng)、調(diào)暢氣機(jī)、鎮(zhèn)心安神之功，為小柴胡湯之變方。故應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠具有重要的臨床意義。結(jié)合本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，適時(shí)加用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療，取得明顯療效。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究均未針對(duì)是否采用分配隱藏或盲法進(jìn)行描述，反映目前國(guó)內(nèi)臨床研究水平和醫(yī)護(hù)人員對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法學(xué)應(yīng)用意識(shí)和能力處于較低水平，亟待提高。由于對(duì)隨訪重視不夠，導(dǎo)致無可靠的隨訪數(shù)據(jù)支持，故柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步研究。由于Meta分析結(jié)論的客觀性來自高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)有研究結(jié)論較難得出最終結(jié)論，必須在更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)補(bǔ)充后，再進(jìn)行Meta分析，彌補(bǔ)本研究不足，從而得出科學(xué)可靠的結(jié)論。