蕭慧敏，廖艷霞，陳玲，鐘景良

（廣東醫(yī)科大學附屬東莞市厚街醫(yī)院 新生兒科，廣東 東莞 523900）

呼吸暫停（apnea of premature, AOP） 是早產低出生體重兒發(fā)生的常見疾病，與中樞神經呼吸控制系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟所致，發(fā)生率與患兒出生體重、胎齡呈負相關［1-2］。反復AOP 若不及時有效治療，可導致患兒出現(xiàn)嚴重的臨床后遺癥、甚至死亡［3］。目前國內外指南對無創(chuàng)輔助通氣及咖啡因的負荷劑量治療AOP 達成共識，但對24 h 后的維持劑量一直存在爭議。2017 年以來，廣東醫(yī)科大學附屬東莞市厚街醫(yī)院新生兒科對反復AOP的極低出生體重兒實施無創(chuàng)間歇正壓通氣聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療方案，取得一定療效。本研究回顧性分析該院重癥監(jiān)護病房收治的50 例極低出生體重兒反復AOP 的臨床資料，旨在分析高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療極超低出生體重兒AOP 的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析 2017 年9 月至2019 年9 月廣東醫(yī)科大學附屬東莞市厚街醫(yī)院重癥監(jiān)護病房收治的50 例極低出生體重兒AOP 臨床資料，分為2017 年 9 月至 2018 年 9 月給予 5 mg/kg 低維持劑量作為低劑量組（26 例）和2018 年9 月至2019 年9 月使用10 mg/kg 高維持劑量咖啡因作為高劑量組（24 例）。低劑量組男性患兒16 例，女性患兒10 例；胎齡 28～32 周，平均（30.11±0.24） 周。高劑量組男性患兒18 例，女性患兒6 例；胎齡28～31 周，平均（30.09±0.22） 周。納入標準：①符合反復AOP 的診斷標準［4］：呼吸停止＜20 s，同時伴隨心動過緩（SpO2＜0.90 或心率＜100 次/min），1 h＞3 次；②出生體重＜1 500 g；③出生至進入重癥監(jiān)護病房時間＜24 h。排除標準：①遺傳性代謝性疾?。虎谙忍煨曰?；③染色體異常；④合并氣道阻塞、肺部感染等所致的AOP；⑤出生時羊水污染；⑥先天性心臟病；⑦重度高膽紅素血癥。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、5 min Apgar 評分、日齡及分娩方式等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

兩組靜脈輸注20 mg/kg 負荷劑量枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，批準文號：H20130109）治療，時間為30 min。靜脈輸輸注24 h 后，低劑量組每日靜脈緩慢輸注5 mg/kg 枸櫞酸咖啡因；高劑量組輸注10 mg/kg 枸櫞酸咖啡因。停藥時機：患兒連續(xù)觀察5 d 無AOP 發(fā)作或矯正胎齡至34 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 比較兩組有效率、AOP 累計次數(shù)、AOP 持續(xù)時間、氧療時間及住院時間等療效指標差異

①枸櫞酸咖啡因治療有效：給藥48 h 內無呼吸暫停發(fā)作或呼吸暫停明顯緩解（＜3 次/d）；②枸櫞酸咖啡因治療無效：給藥48 h 后呼吸暫停仍反復發(fā)作（≥3 次/d），無效者改用氣管插管機械通氣。

1.3.2 比較兩組心動過速、壞死性小腸結腸炎（NEC）、喂養(yǎng)不耐受、低血鉀癥及支氣管肺發(fā)育不良（BPD） 等不良反應發(fā)生情況 ①心動過速：心率＞195 次/min；②NEC：出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、便血、腹脹，病情嚴重者出現(xiàn)多系統(tǒng)器官功能衰竭、休克，腹部X 射線檢查可見腸壁積氣；③喂養(yǎng)不耐受：多次出現(xiàn)喂養(yǎng)后嘔吐，胃殘余量超過喂入量的30%，腹脹，胃內有咖啡樣物，第2 周末喂入量＜8 mL/（kg·次），被禁食＞2 次；④低血鉀癥：靜脈血鉀＜3.5 mmol/L；⑤BPD：指任何氧依賴（＞21%） ＞28 d 的新生兒。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（-x± s） 表示，比較用t 檢驗；計數(shù)資料以構成比或率（%） 表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效指標比較

低劑量組治療有效率為46.15%（12/26），低于高劑量組的79.17%（19/24），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.773,P=0.016）。低劑量組AOP 累計次數(shù)高于高劑量組，AOP 持續(xù)時間、氧療時間及住院時間長于高劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效指標比較 （ ± s）

表2 兩組療效指標比較 （ ± s）

組別低劑量組高劑量組t值P值n 26 24 AOP累計次數(shù)/次15.40±1.69 10.91±2.81 6.909 0.000 AOP持續(xù)時間/d 5.13±0.32 3.80±0.59 10.014 0.000氧療時間/d 20.41±2.84 16.30±2.57 5.350 0.000住院時間/d 33.78±3.42 30.51±3.26 3.454 0.001

2.2 兩組不良反應發(fā)生率比較

兩組心動過速、NEC、喂養(yǎng)不耐受、低血鉀癥及BPD 等發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組不良反應發(fā)生率比較 ［n(%)］

3 討論

近年來，隨著高危孕產婦的增多及輔助生殖技術的廣泛應用，在新生兒重癥監(jiān)護室里出現(xiàn)越來越多的超極低出生體重兒。如何救治AOP 患兒，降低反復AOP 發(fā)生率，改善患兒遠期生存質量，成為臨床新生兒科醫(yī)生關注熱點問題。

廣東醫(yī)科大學附屬東莞市厚街醫(yī)院對反復AOP 的極低出生體重兒實施無創(chuàng)間歇正壓通氣聯(lián)合枸櫞酸咖啡因（低維持劑量） 方案，取得一定成績，但仍有部分患兒無法取得預期的治療效果。該院截止至 2018 年 9 月使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg 負荷劑量和10 mg/kg 高維持劑量1 年以來， 相比低維持劑量（20 mg/kg 負荷劑量和5 mg/kg 維持劑量），結果顯示低劑量組治療有效率低于高劑量組；低劑量組AOP 累計次數(shù)高于高劑量組，AOP 時間、氧療時間、住院時間長于高劑量組；兩組不良反應發(fā)生率比較無差異，提示高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療效果極低出生體重兒AOP 效果優(yōu)于低維持劑量枸櫞酸咖啡因，且不會增加毒副作用、安全性高。枸櫞酸咖啡因能使化感受器對CO2的敏感性增加，興奮周圍化學感受器，對延髓呼吸中樞刺激，使每分鐘通氣量增加，并能使膈肌收縮力增大，改善呼吸機收縮力和氧合作用與增加心臟排出，減少AOP 發(fā)生，減輕患兒病情程度［5-7］。枸櫞酸咖啡因在體內經CYP1A2代謝，因極低出生體重兒細胞色素P450 系統(tǒng)尚不成熟，會減慢咖啡因的排泄、代謝速度，半衰期長達100 h［8-10］；而枸櫞酸咖啡因出現(xiàn)毒副作用的血藥濃度和治療的有效血藥濃度相差較大，無需對血藥濃度進行監(jiān)測，建議使用劑量范圍比較大。

綜上所述，高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒AOP 效果優(yōu)于低維持劑量枸櫞酸咖啡因，能減少AOP 發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，縮短氧療時間、住院時間，且不會增加不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。