何宏亮

【摘 ?要】受原料藥合成工藝操作復雜性的影響，在其技術轉移中往往會出現(xiàn)和前期研究截然不同或者有所出入的結果，影響藥物效力。比如生產(chǎn)中產(chǎn)生的現(xiàn)象不一致、產(chǎn)品晶型與熔點不一致，或者中間產(chǎn)品質量與標準不符合等情況。對此，這就必須對轉移過程中的關鍵因素進行重點分析，通過對設備與工藝的細化研究，控制好相關因素給技術轉移效果帶來的影響，盡可能減少成本投入和資源浪費，保證工藝效果。

【關鍵詞】原料藥;合成工藝;技術轉移;因素

引言：

在整個制藥領域，通過一樣的原理使實驗室當中的研究成果轉為商業(yè)化生產(chǎn)的過程就是技術轉移。然而在其開展過程中經(jīng)常遇到的問題。就在于商業(yè)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品無法滿足實驗室研究要求，整體質量缺乏基本的持續(xù)性和穩(wěn)定性，不僅會增加成本投入，還會推遲上市時間。由于整個轉移過程需要多個部門和機構之間的充分整合與溝通，投入較大，因此必須對其中的關鍵因素進行總結分析，以實現(xiàn)對轉移過程中資源浪費現(xiàn)象的有效控制，減少成本投入，迅速完成藥品的工業(yè)化生產(chǎn)。

一、技術轉移概述

技術轉移就是某一指定產(chǎn)品、工藝或者方法從轉出方往接收方轉移的過程。其中轉出方主要是轉出單位由多部門人員組建起來的團隊;轉入方則是接收方多部門人員組建起來的團隊[1]。技術轉移資料包則是與轉移產(chǎn)品、工藝和方法的相關的所有資料。

從本質來看，技術轉移主要就是進行工藝驗證，把生產(chǎn)過程中的原料、輔料、設備、設施、人員、工藝、控制程序等組合在一起，通過工業(yè)化手段實施重復性的商業(yè)化生產(chǎn)，使產(chǎn)品生產(chǎn)與貯存都能夠得到保障，保證產(chǎn)品質量。對于原料藥合成工藝來說，因為它并非是通過幾個簡單參數(shù)的有效組合就可以保證產(chǎn)品質量，所以在轉移過程中，往往會產(chǎn)生和實驗研究結果有出入的情況。

二、技術轉移流程分析

（一）是實施評審。即在中試結束通過藥用原輔料研究評估后，由項目負責人申請進行技術轉移，并提交資料包。收到資料包后，原料藥生產(chǎn)方直接指定整個項目的對接人，依照資料包的具體內(nèi)容，對整個對接上組織實施評審，并把最終結果反饋給項目負責人。評審通過后，原料藥生產(chǎn)部對接人直接啟動變更，項目負責人開展進行項目準備，如分析要使用的設備、配件、物料等。

（二）是確定技術轉移方案。一旦生產(chǎn)質量中心同意技術轉移，則由確定的對接人組織制定項目實施計劃，其他部門給予支持。其中必須重點落實差距分析報告，將人員、工藝、設施、批量、標準等進行分析評估，同時還需對產(chǎn)品共線風險實施評估。

（三）是項目實施。主要分為試生產(chǎn)與工藝驗證過兩個階段。通常批量、產(chǎn)地、關鍵設備、工藝等產(chǎn)生變化時則需開展試生產(chǎn)，如果失敗則必須分析原因所在，倘若是工藝原因還需重新打回研究所進行中試，并將整個試生產(chǎn)流程關閉;倘若是管理原理，則在進行整頓之后繼續(xù)進行試生產(chǎn)[2]。對于這兩個階段的選擇，主要是以差距分析報告為主要標準。

（四）是項目完結。即轉出方依照文件目標全面梳理技術資料，并將其轉移到接收方質量保證部門實施審核，審核之后的資料包再由接收方質保部依照具體質量要求實施歸檔。當所有項目完成后，接收方還需起草轉移報告，對整個轉移過程實施全面總結。

（五）是項目變更。如果項目出現(xiàn)變更，則需要依照藥物研究院的針對性制度進行落實，同時如果工藝出現(xiàn)變化需要重新轉移的，還需要根據(jù)首次轉移流程及標準開展。

（六）是針對轉移產(chǎn)品來說，必須在批件獲得之后通過有效評估實施有效處理。

（七）是對于整個轉移過程中產(chǎn)生的所有文件，都必須進行歸檔和整理，同時進行臺賬登記。

三、關鍵因素分析

（一）工藝的穩(wěn)定性因素

對于工藝設計空間來說必須保證基本的合理性，整體工藝線路要安全，盡可能短，同時具體參數(shù)范圍完全經(jīng)過驗證考察，原料供應穩(wěn)定、充沛、成本合理。對于原料藥合成過程來說，其中的反應溫度越高，整體速率就會越快，但副反應則可能會增加，導致雜質增多。另外在生產(chǎn)過程中，蒸餾時間延長還可能會引起產(chǎn)物分解，導致出現(xiàn)多次副反應;同時反應溫度的延遲特點。還可能會引發(fā)某些難以預見性的結果。

技術轉移過程中，各單元反應雜質的去向、來源和反應機理應該完全明確，并做好細節(jié)和現(xiàn)象方面的記錄，且完全收集了充分的研究性數(shù)據(jù);溫度、時間等相關反應要素的邊緣實驗等完全做好。在后處理與精制過程中，對于萃取、過濾、結晶等，在選用溶劑以及萃取劑時，必須基于“相似相溶”對雜質和產(chǎn)物的溶解度進行充分考慮[3]。溶劑選擇也必須對工藝的適用性加以考慮和權衡。由于要實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，所以必須對基本的?？煽啃约敖?jīng)濟性加以考慮，盡可能減少工序，保證操作的簡易性。

對于各項物料的質量、成本等。都必須進行充分考慮，將影響工業(yè)化生產(chǎn)的各項問題進行及時解決。在前期研究當中需要盡量使用工業(yè)級的原料，使工業(yè)因素在最開始就能被考慮進去。有機反應通常都是可逆反應，投料并非是完全依照反應方程式系數(shù)開展的，所以盡可能通過成本較低原料過量提升成本過高原料的轉化率。此外，配比存在差異性，最終生成的產(chǎn)物也會有所不同。

（二）設備的匹配性因素

對于生產(chǎn)設備來說，應先初步確定，然后模擬生產(chǎn)車間的設備操作。其中相關設備參數(shù)及性能都必須達到既定的工藝要求，或者通過廉價的溶劑直接在設備上獲得基本的性能參數(shù)。

整個轉移過程中，設備材質、管路材料和工藝介質三者之間的適應程度確定，具體可以直接依照溶劑的工藝與特性以及各單元反應確認腐蝕試驗及傳熱的具體要求;或者根據(jù)強酸堿性、物料特性等選擇相適應的設備設施。當前最常見的主要有不銹鋼、搪瓷等。具有耐腐蝕性的設備。

對于所有操作單元的基本輸送方式和工藝的適用性而言，具體可以依照工藝單元需要的熱傳導需求去確定加熱劑以及制冷劑的種類和所用設備。比如可以通過內(nèi)置排管對傳熱面進行調(diào)整，也可以直接將反應條件作出改變，如改變反應的具體溫度、時間和攪拌等。

在反應系數(shù)當中，依照生產(chǎn)設備和放大系數(shù)將容量以及各單元型號確定出來，并以物料的性質和反應特性確定攪拌器，尤其是要嚴格控制好型式和攪拌速度給整個反應規(guī)律帶來的影響[4]。比如對于固-液非均相反應來說，必須完全依照其反應要求選擇相應的型式及攪拌速度，一旦選擇不當，就可能會給產(chǎn)品產(chǎn)率以及純度帶來巨大影響，甚至有些原料還會在高溫狀態(tài)下降解，同時還可能會給攪拌時的分散效果帶來一定影響，導致與實驗標準產(chǎn)生一定差異。

整個技術轉移過程中，物質傳遞、熱量傳遞和反應速率的變化及累積都可能會產(chǎn)生細微差異，而這些差異疊加起來就會出現(xiàn)時空效應。受空間變化的影響，傳遞速率也會因此產(chǎn)生變化，導致反應時間和實驗標準不一致。受到時間和空間的雙重影響，致使整個放大過程產(chǎn)生了各種問題，必須進行參數(shù)調(diào)整。

（三）人員因素

在整個技術轉移過程中，實驗室中最重要的就是驗證人員，他們的業(yè)務內(nèi)容涉及設備、工藝、安全和其他研究，并對合成工藝本身具有極為全面和充分的科學性理解。此外，生產(chǎn)車間操作人員的熟練程度，以及對于技術的掌握情況也是影響最終產(chǎn)品質量的關鍵因素。

（四）安全因素

對于原料藥合成來說，整個過程一般都會伴隨相應的安全問題，比如放熱充氣、投方式等都可能會引起火災、爆炸以及泄露等危險，必須加以控制。當下針對其安全問題，最主要的控制措施就是對所有參與人員實施嚴格培訓，詳細講解產(chǎn)品的基本特性，并制定出操作規(guī)程和應急預案。對于一些活性物質必須在滅活之后進行專門處理。整個操作過程中還需要落實充分的安全防護，一旦出現(xiàn)安全問題，必須及時進行匯報，根據(jù)提前制定好的應急方案展開處理。

對于整個過程中產(chǎn)生的廢氣、廢水和廢渣應盡可能落實處理工作，比如實現(xiàn)對回收物料和溶劑的再利用，對原料及溶劑實現(xiàn)回收套用，在減少成本投入的基礎上，緩解其給環(huán)境帶來的不良影響。對于某些易燃易爆炸的危險性物質還需根據(jù)規(guī)范要求進行處理。

四、結束語

總的來說，要保證原料藥合成技術轉移的順利性，在最開始的研究操作中必須重點對工業(yè)化生產(chǎn)的相關要素加以考慮，以確保后續(xù)生產(chǎn)驗證能使其工藝完全體現(xiàn)出來，獲得與研究操作完全一致的產(chǎn)品。為實現(xiàn)這一點，必須對技術轉移中的關鍵因素加以控制，特別是工藝參數(shù)、操作單元與設備之間的匹配度等等，以此在環(huán)保經(jīng)濟的基礎上安全、高效地生產(chǎn)數(shù)與實驗標準完全一致且符合質量標準的產(chǎn)品。

參考文獻：

[1]彭桂華. 關于化學原料藥制備的生產(chǎn)工藝探究[J]. 中國化工貿(mào)易，2018，010（014）：70-71.

[2]曾國勇，范建東，阮建梁. 多功能原料藥合成車間工藝及工程設計探析[J]. 中國新技術新產(chǎn)品，2020（01）.

[3]楊文龍. 原料藥制備工藝變更研究中存在的主要問題探究[J]. 東方食療與保健，2016（5）：38-38.

[4]楊全文，張宏，王楊. 某原料藥企業(yè)生產(chǎn)過程中粉體輸送工藝的改進和優(yōu)化[J]. 化工設計通訊，2020，046（006）：125-126.