廖已函 王星月 魏小紅 王美佳

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴瘤分類中最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在中國其發(fā)生率可達(dá)到成人NHL新發(fā)病例的40%～50%[1]。該疾病的致病原因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，但由于進(jìn)展較為迅速，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)可導(dǎo)致較差的預(yù)后，因此早期診斷并采取合理有效治療對改善臨床預(yù)后有重要意義。低危或低中危DLBCL患者常用的治療方法為化療，其中最常見的為CHOP和R-CHOP方案，高?；蛑懈呶；颊呋熜Ч焕硐耄袟l件者可進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植(AHSCT)手術(shù)，以期達(dá)到更好療效和預(yù)后[2]。DLBCL患者在臨床特征、形態(tài)學(xué)、免疫組化、分子遺傳學(xué)等方面存在顯著異質(zhì)性[3]，分析相關(guān)病理資料對預(yù)后也有一定的提示，而實(shí)驗(yàn)室檢查等其他指標(biāo)也被證實(shí)與預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)。本研究選擇80例DLBCL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其預(yù)后水平及相關(guān)影響因素，為改善預(yù)后提供一定的科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2016年6月我院收治的DLBCL患者80例，回顧性分析其臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織病理學(xué)、免疫組化檢查確診；②治療前有完整的實(shí)驗(yàn)室檢查資料；③經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①DLBCL復(fù)發(fā)者；②合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重臟器疾病者；③合并HIV、HCV感染者；④既往接受免疫抑制劑治療者；⑤臨床、病理、免疫組化資料不完整者；⑥合并精神性疾病或溝通障礙者。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、腫瘤直徑、骨髓浸潤、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分、國際預(yù)后指數(shù)(IPI)、Ann-Arbor分期等資料；檢測乳酸脫氫酶(LDH)、Ki-67指數(shù)、CD5表達(dá)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平；B癥狀指不明原因發(fā)熱(>38 ℃)、盜汗、不明原因體重下降(>10%)；B細(xì)胞亞型根據(jù)免疫組化結(jié)果分為生發(fā)中心和非生發(fā)中心。

治療方法：化療方案主要為CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松)和R-CHOP方案(利妥昔單抗+CHOP)，行6～8個(gè)周期化療；中高?；蚋呶；颊咴跅l件允許下應(yīng)進(jìn)行AHSCT治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。生存分析采取Kaplan-Meier法，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以(%)表示，單因素分析采取χ2檢驗(yàn)，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析。以P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

隨訪截止時(shí)間為2019年6月，中位隨訪時(shí)間為31(2～56)個(gè)月，隨訪期間死亡40例(50.00%)。80例DLBCL患者3年總生存率為65.00%(52/80)，中位生存時(shí)間為47個(gè)月，生存曲線見圖1。

2.2 影響DLBCL患者預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：年齡、骨髓浸潤、ECOG評分、IPI評分、Ann-Arbor分期、B細(xì)胞亞型、Ki-67指數(shù)、β2-MG、治療方案均與DLBCL患者預(yù)后有關(guān)(P<0.05)，見表1。

圖1 80例DLBCL患者生存曲線圖

2.3 影響DLBCL患者預(yù)后的多因素分析

對單因素分析存在差異的指標(biāo)進(jìn)行COX模型多因素回歸分析，結(jié)果顯示：骨髓浸潤、IPI評分≧3分、臨床Ⅲ～Ⅳ期、非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型、Ki-67指數(shù)﹥90%、β2-MG異常升高、治療方案是影響DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

3 討論

DLBCL在淋巴瘤中十分常見，病理特征為彌漫分布的惡性大B淋巴細(xì)胞，具有較高的異質(zhì)性，未經(jīng)有效治療則表現(xiàn)為侵襲性的病理過程[5]。傳統(tǒng)化療結(jié)合放療的治療方案可達(dá)到40%～50%的5年生存率，但對于IPI評分達(dá)中高危及以上患者，其生存率明顯降低，利妥昔單抗的問世則有效改善了預(yù)后，對低、中、高?；颊呔休^好的治療效果[6]。本研究中的80例DLBCL患者選擇的治療方案有CHOP、R-CHOP、AHSCT 3種，結(jié)果顯示，選擇R-CHOP、AHSCT治療的患者3年生存率分別為75.00%、79.17%，AHSCT略高但2組比較無顯著差異性，且均高于CHOP方案的46.88%，表明AHSCT是治療DLBCL的最佳方案，化療聯(lián)合利妥昔單抗則可增強(qiáng)療效，值得在臨床推廣。采取Kaplan-Meier法對80例患者進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)3年總生存率為65.00%，中位生存時(shí)間為47個(gè)月。對預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行COX模型多因素回歸分析，結(jié)果顯示，骨髓浸潤、IPI評分≥3分、臨床Ⅲ～Ⅳ期、非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型、Ki-67指數(shù)﹥90%、β2-MG異常升高、治療方案是影響DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 影響DLBCL患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

DLBCL多發(fā)于中老年人，隨著年齡增加患者免疫力和抵抗水平逐漸降低，對治療的耐受能力也變差，抑制腫瘤增殖的效果較弱，從而縮短患者生存時(shí)間[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)60歲以上患者的3年生存率明顯低于60歲以下患者，盡管多因素分析結(jié)果認(rèn)為年齡不是獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素，但臨床上仍需注意年齡對治療效果的影響。本研究結(jié)果顯示，骨髓浸潤的DLBCL患者3年生存率遠(yuǎn)低于無骨髓浸潤者，多因素分析結(jié)果表明骨髓浸潤是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上除使用常規(guī)骨髓組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)技術(shù)外，還應(yīng)逐漸推廣PCR檢測lgH基因重排、流式細(xì)胞免疫分型、免疫組化等更加靈敏的技術(shù)，檢查是否存在骨髓浸潤，為預(yù)后分析提供依據(jù)[8]。既往研究認(rèn)為IPI評價(jià)體系是指導(dǎo)DLBCL治療和預(yù)后評估的重要指標(biāo)[9]，本研究則發(fā)現(xiàn)IPI評分≥3分的患者其3年生存率明顯低于IPI評分<2分者，且多因素分析也認(rèn)為PI評分≥3分是DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。對高?；颊吲R床上應(yīng)盡量采取AHSCT治療或化療聯(lián)合利妥昔單抗治療，盡量延長生存時(shí)間。

表2 影響DLBCL患者預(yù)后的COX多因素分析結(jié)果

Ann-Arbor分期是臨床上較為常見的淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ、Ⅳ期患者病灶侵犯的范圍十分廣泛，病情進(jìn)展較為嚴(yán)重[10]，因此相對于病情較輕的Ⅰ、Ⅱ期患者3年生存率更低，本研究結(jié)果也證實(shí)了Ann-Arbor分期是獨(dú)立預(yù)后影響因素。采取免疫組化方法檢測B細(xì)胞亞型可將患者分為生發(fā)中心和非生發(fā)中心兩個(gè)亞型，普遍使用CD10、bcl-6作為生發(fā)中心B細(xì)胞的標(biāo)記，CD138、MUMI作為非生發(fā)中心B細(xì)胞的標(biāo)記[11]。單因素分析結(jié)果顯示，生發(fā)中心B細(xì)胞亞型患者的3年生存率明顯較非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型患者高，多因素分析則表明非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型是DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱[12]，生發(fā)中心亞型腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP信號傳導(dǎo)通路被激活，線粒體膜去極化，導(dǎo)致促凋亡蛋白高表達(dá)，凋亡抑制蛋白低表達(dá)，細(xì)胞凋亡顯著則有利于病情轉(zhuǎn)歸；非生發(fā)中心亞型腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP活性被抑制，導(dǎo)致相反的凋亡結(jié)果，腫瘤細(xì)胞凋亡被抑制則不利于病情轉(zhuǎn)歸[13]。

Ki-67指數(shù)增高在機(jī)體內(nèi)預(yù)示著細(xì)胞生物學(xué)行為較差，既往已有研究證實(shí)，伴有Ki-67指數(shù)高表達(dá)的DLBCL患者其生存時(shí)間相對較短[14]。本研究也得到類似結(jié)論，Ki-67指數(shù)≥90%的DLBCL患者其3年生存率顯著低于<90%的患者，多因素分析結(jié)果也證明Ki-67指數(shù)是獨(dú)立預(yù)后影響因素。β2-MG是由機(jī)體多種有核細(xì)胞合成的一種小分子球蛋白，是細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原Ⅰ(HLA-Ⅰ)的β鏈部分，β2-MG在血清水平的升高可能導(dǎo)致HLA-Ⅰ表達(dá)缺失，T細(xì)胞對腫瘤的特異性抗原識別存在缺陷[15-16]。本研究也證實(shí)了血清β2-MG水平升高的DLBCL患者3年生存率更低，且多因素分析結(jié)果顯示β2-MG是獨(dú)立預(yù)后因素，臨床上應(yīng)注意對DLBCL患者的血清指標(biāo)進(jìn)行檢測。

綜上所述，骨髓浸潤、IPI評分、Ann-Arbor分期是獨(dú)立預(yù)后影響因素，檢測B細(xì)胞亞型、Ki-67指數(shù)、β2-MG對預(yù)后有一定的預(yù)測效果，AHSCT是DLBCL患者的最佳治療方案，化療聯(lián)合利妥昔單抗可增強(qiáng)療效，臨床上應(yīng)盡量掌握患者各項(xiàng)資料和檢測結(jié)果，選擇最合適的治療方案以期得到較好的預(yù)后。