張秀淋 李淑霞 歐陽鵬

肺癌是1種惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高、死亡率已達全部惡性腫瘤的22.70%。近年來隨著放療技術進步和日益成熟，肺癌患者存活期不斷延長，肺癌發(fā)生遠處轉移可能性也逐漸加大[1-2]。尤其肺癌腦部轉移率高達23%～65%，成為顱內轉移最常見的腫瘤，發(fā)生率40%～60%。一旦出現肺癌腦轉移，若未采取有效治療方法干預，多數患者生存時間不足3個月，少數患者不足12個月，所以肺癌腦轉移預后不佳[3-4]。關于肺癌腦轉移治療，臨床多采用放療、化療和手術及對癥支持治療，其優(yōu)劣各異[5]。如全腦放療能將患者生存期延長3～4個月且可以改善患者生存質量，但該方法導致死于全身腫瘤病變進展機率遠超過腦部病變進展機率[6]。手術治療適用于與周圍組織邊界清楚的單發(fā)病灶且能夠耐受手術者，對于機體狀態(tài)不佳且存在全身轉移患者，手術效果欠佳、預期存活期基本無明顯變化。對于化療而言，多數化療藥物難以通過血腦屏障而致藥物無法有效作用于病灶部位，無益于疾病治療。因此積極探尋一種新的治療方案，既能達到最佳治療效果，又能極大避免單一治療所帶來的不良事件，對肺癌腦轉移患者而言價值重大。近年來部分研究顯示腦轉移病灶周圍存在一種選擇性開放、關閉條件的離子通道(以鈣離子為激動劑的鉀離子通道)，該通道在腦轉移病灶周圍的血管上皮細胞中可以高度表達，選擇性調節(jié)血腦-腫瘤屏障通透性，對部分化療藥物表現出高度親和性，為肺癌腦轉移治療提供了一定理論依據[7-8]。由此，本研究采用替莫唑胺與放療干預肺癌腦轉移且觀察患者免疫功能變化狀況，旨在提高治療效果、降低不良反應程度、改善患者生存質量，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2016年11月本院肺癌腦轉移患者84例，納入標準：①符合肺癌腦實質轉移診斷標準[9]。②初次接受治療。③頭顱MRI平掃加強后顯示3個以上病灶。④預期生存期3個月以上且生存質量Karnofsky評分(KPS評分)70分以上。⑤血液及生化學等指標良好。⑥簽署知情同意書，自愿參加。排除標準：①精神疾病、溝通障礙。②既往接受過類似治療。③乳腺癌、惡性黑色素瘤等原因發(fā)生腦轉移。④合并其他部位腫瘤和轉移。⑤肝腎功能嚴重異常。⑥未遵循本研究規(guī)定退出的病例。男性61例、女23例，年齡42～73歲，病理類型：腺癌67例、鱗癌10例、腺鱗癌7例，KPS評分70～89分，病灶數≥3個，存在吸煙史45例。按照奇偶法，將納入患者分為觀察組和對照組(每組42例)，比較兩組患者性別、年齡、病理類型、KPS評分等一般資料，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合醫(yī)學倫理要求，經過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料分布

1.2 方法

對照組采用全腦放療：①固定體位、CT模擬掃描定位：囑患者仰臥位，利用熱塑材質頭部面模(瑞典Elekta公司提供)將頭部固定，面模緊貼患者皮膚，與床面平行，使顱底線盡可能與床面垂直，面模固定后定位且予以標識。采用德國西門子24排螺旋CT模擬機進行連續(xù)增強掃描定位，注入造影劑(歐乃派克，生產廠家：通用電氣藥業(yè)上海有限公司，國藥準字H20000599，規(guī)格50 ml∶15 g)80 ml，激光掃描全腦，下至頸4～5水平，掃描厚度3 mm，獲取圖像資料傳至VARIAN計劃系統(tǒng)勾畫放療計劃。②制定計劃、放療：根據CT模擬機定位后的圖像，勾畫干預范圍，臨床靶區(qū)為全腦組織，靶區(qū)的認定還需加強對眼睛、視神經、腦干等重要鄰近部位的保護和顱底骨質等解剖結構對腫瘤擴張的屏障作用而加以規(guī)劃。計劃靶區(qū)即臨床靶區(qū)向外擴展3 mm，將放療計劃傳至VARIAN直線加速器，體位擺放與CT定位時一致后進行放療。放療方法：采用6MV-X能量射線的VARIAN醫(yī)用直線加速器(瑞典Elekta公司提供)，常規(guī)水平野左右對穿照射，單次劑量2.0 Gy、1次/d、5次/w，總劑量40 Gy/20 f/4 w。

觀察組采用替莫唑胺與放療干預，替莫唑胺膠囊(生產廠家：北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110153，規(guī)格20 mg/粒)，按照75～150 mg/(m2·d)口服，1次/d，5天為1個療程，休息1個月，下月開始第2個療程，連續(xù)6個療程。放療干預同對照組。

1.3 觀察指標

觀察和記錄兩組患者治療前后腫瘤病灶大小、水腫情況、血常規(guī)、肝腎功能、免疫功能(T淋巴細胞亞群數量)和治療期間并發(fā)癥及生存時間、生存質量。

T淋巴細胞亞群數量測定：于清晨空腹抽取患者肘部靜脈血5 ml，于24 h內應用XL4-MCL流式細胞儀(美國Beckman Coulter公司)檢測T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。嚴格按照說明書操作進行。

1.4 評價標準

臨床治療效果標準[9]：以頭顱CT、MRI測量病灶腫瘤最大徑變化總和，完全緩解：病變完全消失且持續(xù)4周以上；部分緩解：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積下降1/2且持續(xù)4周以上；穩(wěn)定：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積下降1/4～1/2且持續(xù)4周以上；進展：一個或多個病變腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積升高1/4以上或顯示新的病灶。臨床受益=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定，有效=完全緩解+部分緩解。

生存質量升高：KPS評分較治療前提高10分及以上；生存質量穩(wěn)定：KPS評分升高或下降不足10分，生存質量下降：KPS評分下降10分或以上。

并發(fā)癥嚴重程度評價標準[9]：參考美國國立癌癥研究院設計的毒副作用反應標準評價，含有骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)、疲勞、頭暈頭痛、嗜睡、人格改變、認知障礙、記憶力下降等項目，分為0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度和Ⅳ度，0度表示無并發(fā)癥，Ⅰ度表示輕微、Ⅱ度表示中度、Ⅲ度表示重度，Ⅳ度表示嚴重、危及生命評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組患者完全緩解率、部分緩解率和臨床受益率、有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床治療效果比較(例，%)

2.2 兩組患者生存時間及生存質量比較

觀察組患者6個月、1年、2年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。生存質量升高率高于對照組、穩(wěn)定率和下降率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者生存時間及生存質量比較(例，%)

2.3 兩組患者治療前后免疫功能指標下降值水平比較

治療后與治療前CD3+、CD4+、CD8+細胞絕對計數差值，觀察組CD3+、CD4+下降水平低于對照組，CD8+上升水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 見表4。

2.4 兩組患者治療期間并發(fā)癥程度比較

觀察組患者并發(fā)癥中Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度構成比均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標下降值水平比較個/μl]

表5 兩組患者治療期間并發(fā)癥程度比較(例，%)

3 討論

放療作為傳統(tǒng)意義上治療肺癌腦轉移的主要方法，能顯著緩解患者神經系統(tǒng)表現、提高患者生存質量、延長生存期，被視為標準治療方法。但該方法常會引起惡心嘔吐、脫發(fā)等近期并發(fā)癥和記憶減退、人格異常、認知障礙等遠期并發(fā)癥，雖然通過控制放療劑量，但又難以滿足臨床所需，無法有效殺滅腫瘤細胞，所以單純放療干預肺癌腦轉移并不完善且未達到理想目標[10-11]。近年來隨著對血腦屏障的深入研究，摒棄了既往認為化療藥物難以穿透血腦屏障的理論。而是發(fā)現肺癌腦轉移過程中，腫瘤細胞恰是經過受損、不完整的血腦屏障進入腦實質組織中，繼而生長、繁殖[12]。且部分資料顯示血管生成與血管內皮生長因子表達具有一定相關性，新生腫瘤血管缺乏正常的解剖和生理特性，相對正常腦組織血管而言，其血腦屏障不完善；加上放療對血腦屏障的破壞作用，均為化療藥物能夠順利通過血腦屏障作用于肺癌腦轉移部位發(fā)揮功效奠定了基礎、提供了有利條件和契機，但關于該方面的報道率較低，仍需進一步研究與觀察[13-14]。替莫唑胺作為1種新型口服烷化劑，生物利用度高達100%、腦和腦脊液濃度是血漿濃度的30%～40%，生理情況下快速非酶轉化為有活性的甲基化重氨陽離子，能作用于腫瘤細胞的核酸、蛋白質、肽親核區(qū)，適用于腫瘤細胞各個時期，常用于膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤、間變星形細胞瘤等，但與放療干預肺癌腦轉移方面的研究甚少，且關于聯(lián)合應用結論報道不一[15-17]。

本研究選取替莫唑胺結合放療干預肺癌腦轉移，結果顯示替莫唑胺結合放療能顯著縮小病灶腫瘤，優(yōu)于單純放療，且可以明顯延長患者生存期、提高患者生存質量，說明替莫唑胺與放療干預肺癌腦轉移效果顯著，利于控制局部腫瘤進展、穩(wěn)定病情，與部分文獻報道一致[18]。且研究結果表明替莫唑胺結合放療能緩解CD3+、CD4+下降水平，有助于阻斷肺癌腦轉移患者免疫力下降，利于提高疾病治療效果、改善患者生存質量等，也進一步印證了替莫唑胺與放療干預肺癌腦轉移的有效性及可行性。另外并發(fā)癥嚴重程度構成比顯示采用替莫唑胺與放療干預肺癌腦轉移能減輕脫發(fā)、惡心嘔吐、記憶力下降、嗜睡、疲勞、骨髓抑制等并發(fā)癥程度，與此類患者CD3+、CD4+水平下降較小密不可分，說明該方法相對更安全可靠。因為放療本身就是治療肺癌腦轉移的標準方法，而聯(lián)合替莫唑胺口服化療，是利用該藥自身良好的利用度和對血腦屏障較高的通透性，以及配合放療對血腦屏障的破壞作用而進一步提高了替莫唑胺在病灶腫瘤細胞部位的有效血藥濃度，所以放療配合口服替莫唑胺具有較好的協(xié)同性、增敏性，使得臨床治療效果倍增，更利于致腫瘤細胞徹底死亡，延長患者生存期。綜上所述，口服替莫唑胺結合放療干預肺癌腦轉移效果顯著、安全可靠，且能明顯阻斷患者免疫功能下降水平，利于提高患者生存質量、耐受度、降低并發(fā)癥嚴重程度，優(yōu)于單純放療，不失為一種行之有效的治療手段，值得推廣。