王歡歡 劉 松 孫雙雙 陳美麗 管 月 何 健 周正揚(yáng) 楊 覓

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的消化道惡性腫瘤，全球發(fā)病率位于癌癥發(fā)病率第三位[1]。肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官；結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)是結(jié)直腸癌病人最主要的死亡原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)約為50%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移；其中約15%～25%結(jié)直腸癌病人在原發(fā)灶確診時(shí)即合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(synchronous colorectal 1iver metastases，sCRLMs)，其中約85%無(wú)法做到根治性切除[2-5]。若能提前預(yù)測(cè)和評(píng)估其治療效果將有利于個(gè)體化治療。對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，CT是治療前評(píng)估的首選影像學(xué)輔助檢查手段，并以RESIST為標(biāo)準(zhǔn)[6]通過對(duì)比觀察治療前后肝轉(zhuǎn)移灶CT圖像，可在形態(tài)學(xué)上對(duì)CRLM進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[7-8]，但不能反映病變的整體信息及異質(zhì)性。基于灰度直方圖的分析近年來(lái)已廣泛應(yīng)用。 Mougiakakou SG、Gletsos M等提取基于肝臟病變CT圖像的紋理特征，可準(zhǔn)確鑒別肝內(nèi)局灶性病變性質(zhì)[9-10]。近期關(guān)于CT增強(qiáng)圖像紋理分析的應(yīng)用報(bào)道逐漸增多，門脈期肝臟實(shí)質(zhì)CT圖像紋理分析較之CT灌注圖像可更好地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存，增強(qiáng)掃描可提供病灶的血供情況及病灶內(nèi)部血流變化特征，可以顯示評(píng)估常規(guī)CT圖像所不能觀察的這種改變[11-13]。本研究擬對(duì)此進(jìn)行初步探討分析，為臨床評(píng)估療效并制訂后續(xù)治療方案提供有效輔助手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究。從2014年4月至2017年8月，共搜集22例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺病理或者手術(shù)病理證實(shí)為結(jié)直腸癌；②影像學(xué)檢查或肝臟穿刺活檢證實(shí)肝臟轉(zhuǎn)移灶；③化療前后均行平掃和增強(qiáng)各期CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初次CT檢查前接受過局部或系統(tǒng)的治療(射頻消融治療或手術(shù))；②未能接受隨訪患者；③肝臟轉(zhuǎn)移灶最小徑小于10 mm，不足以包含一個(gè)感興趣區(qū)(ROI)；④偽影導(dǎo)致圖像質(zhì)量差，影響CT圖像后處理。經(jīng)過篩選我們的研究共納入22例患者，臨床病理學(xué)特征見表1。

1.2 CT掃描

CT掃描前對(duì)患者進(jìn)行屏氣呼吸訓(xùn)練，患者采取仰臥位腳先進(jìn)體位進(jìn)行16或64多層螺旋CT((Light Speed Pro 16,VCT,or HD Discovery 750,GE Healthcare,US))的掃描。掃描參數(shù)如下：管電壓：120kV；管電流：250～350 mA；層厚：5 mm；層距：5 mm；FOV:35～50 cm；矩陣：512×512；旋轉(zhuǎn)時(shí)間：0.7 s；螺距：1.375；重建計(jì)算：標(biāo)準(zhǔn)。增強(qiáng)CT掃描：使用高壓注射器(Medrad Stellant CT Injector System;One Medrad Drive Indianola,PA,US)按照3.0 ml/s的流速注射80～120 ml靜脈注射(1.5ml/kg體重)碘海醇(歐乃派克，350 mgI/ml，GE Healthcare,上海，中國(guó))，分別于靜脈注射對(duì)比劑后30s、70s和5min獲得動(dòng)脈期、靜脈期和延遲圖像，所有病人均順利完成增強(qiáng)掃描，無(wú)造影劑過敏等不良反應(yīng)。

表1 腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病理學(xué)特征

1.3 圖像分析與后處理

具有8～9年腹部影像學(xué)讀片經(jīng)驗(yàn)的兩名影像學(xué)醫(yī)師，在不了解臨床病理等信息的情況下，分別對(duì)圖像進(jìn)行分析與后處理，從PACS系統(tǒng)上下載平掃和增強(qiáng)各期CT圖像，并加載至直方圖軟件(Image Analyzer 2.0,China)進(jìn)行直方圖分析。在平掃及增強(qiáng)各期橫斷面圖像上沿腫瘤邊界手動(dòng)勾畫出每一層感興趣區(qū)ROI，包括壞死部分。獲取ROI后，進(jìn)行CT直方圖的分析并生成13個(gè)參數(shù)，包括：(1)平均值(Mean，平均灰度強(qiáng)度)；(2)最大值(Max，最大灰度強(qiáng)度)；(3)最小值(Min，最小灰度強(qiáng)度)；(4-9)5、10、25、50、75、90百分位數(shù)(Percentile，累積直方圖的百分位數(shù)灰度強(qiáng)度)；(10)最大頻率(Max_frequency，直方圖的峰值)；(11)眾數(shù)(Mode，在直方圖中出現(xiàn)最頻繁的灰度值)；(12)斜度(Skewness，直方分布圖的對(duì)稱性)；(13)峰度(Kurtosis，直方分布圖的峰值)。分別對(duì)平掃及各期圖像進(jìn)行分析。對(duì)兩位放射科醫(yī)生的平均值的組間一致性統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]中腫瘤最大徑變化率=(治療前最大徑-治療后最大徑)/治療前最大徑×100%，將療效分為4組：①CR組：腫瘤病灶完全消失；②PR組：腫瘤最大徑縮小率達(dá)到30%；③PD組：腫瘤最大徑增加率達(dá)到20%；④SD組：腫瘤最大徑變化率介于PR與PD之間。并把CR、PR、SD組歸為非進(jìn)展組，PD組歸為進(jìn)展組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；颊咭话闾卣鬟B續(xù)性變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的直方圖參數(shù)，進(jìn)行受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析并計(jì)算相應(yīng)的曲線下面積(area under curve,AUC)。ROC曲線分析采用MedCalc18.9.0 + x64軟件，截?cái)嘀挡捎米畲蠹s登指數(shù)計(jì)算：約登指數(shù)=靈敏度-(1-特異度)。

2 結(jié)果

本研究最終CR組0例，PR組3例，SD組13例，PD組6例，非進(jìn)展組16例，進(jìn)展組6例。

各期全容積直方圖參數(shù)值治療前后差異性分析見表2～表5，除平掃(Percentile75、Percentile90和skewness)、靜脈期(Kurtosis)、延遲期(Skewness和Kurtosis)外，其余參數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

第1、2次CT掃描各期(平掃、動(dòng)脈、靜脈及延遲)全容積直方圖參數(shù)在非進(jìn)展組和進(jìn)展組中有顯著性差異的有Mode(平掃第1次)、Min(動(dòng)脈期第2次)和Min(延遲期第2次)，P均<0.05(表6)，其中Min(延遲期第2次)的P值最小，為0.021。

表2 平掃期治療前后全容積直方圖參數(shù)值

表3 動(dòng)脈期治療前后全容積直方圖參數(shù)值

表4 靜脈期治療前后全容積直方圖參數(shù)值

表5 延遲期治療前后全容積直方圖參數(shù)值

非進(jìn)展與進(jìn)展組存在顯著差異的參數(shù)區(qū)分兩組的診斷效能(表7)，其中Mode(平掃第1次)、Min(動(dòng)脈期第2次)和Min(延遲期第2次)是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，Min(動(dòng)脈期第2次)的AUC值最高，達(dá)到0.813，在診斷界值為17時(shí)，敏感度和特異度為100%和56.25%；Mode(平掃第1次)的準(zhǔn)確度達(dá)到了72.7%，如圖1。

表6 非進(jìn)展組和進(jìn)展組的陽(yáng)性全容積直方圖參數(shù)值

表7 全容積直方圖參數(shù)對(duì)區(qū)分非進(jìn)展組與進(jìn)展組的診斷效能

圖1 Mode(平掃第1次)的ROC曲線分析

3 討論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的各期CT全容積直方圖參數(shù)在治療前后存在顯著性差異，其中動(dòng)脈期的全部參數(shù)在治療前后均有差異。

Mean，Min，Max分別代表了全容積的平均，最小和最大CT值。治療后各期Mean值均顯著下降，治療后的Min值除動(dòng)脈期升高外，余各期均降低，治療后Max值在平掃期及延遲期升高，在動(dòng)脈期及靜脈期降低。經(jīng)過化療后，病灶內(nèi)細(xì)胞發(fā)生壞死、溶解液化，細(xì)胞密度減低，因此整體平均CT值及最小CT值均會(huì)下降；Max在動(dòng)脈期及靜脈期較治療前減低，因?yàn)榛熕幬飼?huì)破壞腫瘤血管并抑制腫瘤血管生成，使其血流灌注降低，強(qiáng)化程度因血流量及血流速度而不同，腫瘤供血血管減少后，血流量減少，因此在動(dòng)脈期及靜脈期呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。Max frequency和Mode分別代表最大頻率和最大頻率所在的CT值。Max frequency在治療后均較治療前升高而Mode值除延遲期外均較治療前降低。

低百分位數(shù)和高百分位數(shù)分別代表了腫瘤中CT值低和高的成分，但是這一類參數(shù)在各期不穩(wěn)定，Percentile5、10在平掃、靜脈期和延遲期降低，動(dòng)脈期升高；Percentile75、90在平掃、動(dòng)脈期及靜脈期均下降，延遲期升高；Percentile25、50在各期均降低。之前已有研究Miles等[12]發(fā)現(xiàn)，肝臟的紋理與隱匿性惡性腫瘤和不良預(yù)后有關(guān)。且胡飛翔等[14]研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效評(píng)估發(fā)現(xiàn)，CT門靜脈期低的均值、方差、偏度和百分位數(shù)(10%、50%、90%、99%)鑒別緩解與非緩解組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中90th百分位數(shù)具有較高的診斷準(zhǔn)確率(81.82%)，AUC值為0.854；然而本研究只發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)在治療前后有顯著性差異，在鑒別進(jìn)展組及非進(jìn)展組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因本研究樣本量較小有關(guān)，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行全容積、全期相、多參數(shù)進(jìn)行研究。

偏度和峰度分別代表了直方圖縱向和橫向偏離正態(tài)分布的程度。偏度描述變量分布對(duì)稱性，峰度反應(yīng)與正態(tài)分布相比某一分布相對(duì)尖銳度；偏度和峰度的絕對(duì)值越大，分布形態(tài)偏移程度越大。通常認(rèn)為相對(duì)惡性的腫瘤，其影像灰度分布偏離正態(tài)的程度越高，高的偏度性表示腫瘤具有較高的異質(zhì)性，反映區(qū)域內(nèi)密度比較高，易出現(xiàn)出現(xiàn)、壞死囊變及黏液樣變等。本研究中治療后較治療前，偏度在各期均有升高，因腫瘤在接受治療后，其內(nèi)壞死囊變異質(zhì)性更加顯著。但峰度僅在平掃和動(dòng)脈期有顯著差異，這可能與本研究的樣本量相對(duì)不足有關(guān)。

在全容積直方圖參數(shù)中，本研究中三個(gè)參數(shù)Mode(平掃第1次)、Min(動(dòng)脈期第2次)和Min(延遲期第2次)可以區(qū)分非進(jìn)展組與進(jìn)展組，其中AUC值最高的Min(動(dòng)脈期第2次)，AUC值為0.813，但是min屬于極值，代表最小值，易波動(dòng)，且受ROI范圍影響較大，故其準(zhǔn)確度需考慮；在ROC曲線分析中，mode的準(zhǔn)確度最高，達(dá)到了72.7%，mode反映了眾數(shù)，其中包含了大部分的觀測(cè)數(shù)據(jù)，并剔除了相應(yīng)的極值，這些最大值可能代表ROI勾畫過程中無(wú)法去除的腫瘤部分供血分支血管，最小值可能反應(yīng)了治療之后壞死液化的部分。因此，mode能更準(zhǔn)確地反映腫瘤本身的真實(shí)成分，在區(qū)分進(jìn)展組與非進(jìn)展組有潛在價(jià)值。

本研究存在以下不足之處：首先，是屬于單中心的回顧性研究，存在選擇偏倚；其次樣本量較小，還需要多中心、大樣本量及前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，本研究所包含的病理類型均為腺癌，未能和其他病理類型進(jìn)行比較分析。

CRLM患者的肝臟病灶全容積直方圖參數(shù)在治療前后存在顯著性變化，且在動(dòng)脈期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；其中Mode和Min參數(shù)可幫助預(yù)測(cè)治療后是否有進(jìn)展。CT全容積直方圖分析在作為評(píng)估和預(yù)測(cè)結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移化療療效中具有潛在的臨床價(jià)值。