文/本刊記者 郭瀟雅

十年磨一劍，如今的中南醫(yī)院在肝移植領(lǐng)域已經(jīng)走在國內(nèi)前列，得到了國際醫(yī)學(xué)界的認可。

2020年6月12日，湖北省科學(xué)技術(shù)獎勵大會在武漢召開。武漢大學(xué)中南醫(yī)院（以下簡稱“中南醫(yī)院”）葉啟發(fā)教授團隊主持的“低溫機械灌注保護供肝的關(guān)鍵技術(shù)體系建立和臨床應(yīng)用”項目榮獲湖北省科學(xué)技術(shù)進步一等獎。

此次獲獎的低溫機械灌注系統(tǒng)打破了國外核心技術(shù)壟斷，可節(jié)約醫(yī)療成本人均約8萬元，并且結(jié)合項目組自主知識產(chǎn)權(quán)的甲殼素納米材料，進一步拓展應(yīng)用于肝腎功能衰竭患者血液凈化領(lǐng)域，取得了良好的療效。同時，圍繞該低溫機械灌注技術(shù)，項目組主持制定了首部《自體肝移植國際共識》，取得一系列國際領(lǐng)先創(chuàng)新性成果，并牽頭將該技術(shù)規(guī)范寫入了《中國移植器官保護專家共識》。

據(jù)介紹，項目組相關(guān)研究成果已在國內(nèi)二十余家大型三甲醫(yī)院推廣應(yīng)用，技術(shù)輻射到27個省區(qū)市，療效顯著，取得了良好的社會效益，歐洲外科協(xié)會前主席Senninger教授、歐洲移植協(xié)會主席Rutger J.Ploeg教授以及我國著名肝移植專家鄭樹森院士均對項目給予了高度評價。項目獲批國家專利8項，發(fā)表相關(guān)論文84篇，SCI收錄33篇。單篇SCI最高影響因子21.95，學(xué)術(shù)成果被國際頂級期刊雜志引用2273次。主編、參編論著、教材16部，主持制定國內(nèi)外共識、指南、標準6項，近期新增國家標準1項。

近年來，武漢大學(xué)肝膽疾病研究院在中南醫(yī)院院領(lǐng)導(dǎo)的支持下，在學(xué)科帶頭人葉啟發(fā)教授的帶領(lǐng)下，先后成為國內(nèi)首家DCD器官移植資質(zhì)單位、中國醫(yī)院協(xié)會器官獲取與分配管理工作委員會主任委員單位、中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會移植器官質(zhì)量控制專業(yè)委員會主任委員單位和湖北省肝膽疾病學(xué)會會長單位，獲批國家級器官移植醫(yī)師培訓(xùn)基地、國家衛(wèi)生健康委移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心中南醫(yī)院基地、湖北省自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體、移植醫(yī)學(xué)技術(shù)湖北省重點實驗室、武漢市自體肝移植工程技術(shù)研究中心。研究院在飛速發(fā)展中，打造了集醫(yī)教研于一體的肝移植技術(shù)新高地。

移植六大難點

自1963年Starzl首次將肝移植技術(shù)應(yīng)用于臨床以來，歷經(jīng)半個多世紀的發(fā)展，目前肝移植已成為治療各種終末期肝病唯一的有效方法。受益于新型免疫抑制劑的開發(fā)應(yīng)用和現(xiàn)代外科技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，近20年來，中國的肝移植事業(yè)取得了令人矚目的長足進步。在國內(nèi)較大的移植中心，肝移植圍手術(shù)期患者的病死率已低于5%，受者的術(shù)后1年、5年、10年的生存率已分別達到90%、80%和70%。

1 葉啟發(fā)給了肝移植患者無微不至的照顧。

然而，在葉啟發(fā)看來，肝移植領(lǐng)域目前還存在六個難點。一是供體器官方面。供體器官短缺是限制我國乃至全世界肝移植技術(shù)進一步快速發(fā)展的關(guān)鍵因素。我國從2015年1月1日起，全面停止使用司法途徑的器官作為移植供體來源，公民去世后自愿器官捐獻成為器官移植使用的唯一合法渠道。公民自愿器官捐獻的重大改革極大促進了我國肝移植事業(yè)與國際移植社會同步，但仍然未能解決器官移植領(lǐng)域普遍存在器官短缺的問題。

二是手術(shù)技術(shù)方面。手術(shù)技術(shù)是影響移植患者預(yù)后的重要因素，手術(shù)技術(shù)的不成熟會顯著增加術(shù)中出血以及術(shù)后血管和膽道并發(fā)癥的發(fā)生率。目前肝移植的常見術(shù)式主要包括原位肝移植、背馱式肝移植、減體積肝移植、劈離式肝移植、自體肝移植、活體肝移植、輔助性肝移植和多器官聯(lián)合移植。肝移植系列新技術(shù)正在我國各大移植中心逐步普及，器官移植隊伍建設(shè)上有很大的潛力空間。

三是器官保存方面。目前國內(nèi)外最常使用的肝臟保存方法是在UW液中靜態(tài)冷保存，但該保存方法會導(dǎo)致肝臟一定程度的損傷，影響移植預(yù)后。機械灌注保存，尤其是低溫與亞低溫機械灌注保存是近年來器官保存的研究熱點，其保存效果也顯著優(yōu)于靜態(tài)冷保存，但目前尚未在國際上普遍應(yīng)用。

四是器官質(zhì)量問題。高質(zhì)量的供體器官是移植手術(shù)成功的重要保障，器官質(zhì)量優(yōu)化的研究是當前乃至今后的重點課題，與西方發(fā)達國家相比，我國公民器官捐獻尚處于初級階段，腦死亡、心死亡以及腦心雙死亡供體的體外生命支持治療，器官熱缺血、冷缺血和再灌注損傷的評估與優(yōu)化，以及移植術(shù)后并發(fā)癥的基礎(chǔ)理論與臨床應(yīng)用研究都處于起步階段。

五是圍手術(shù)期管理方面。患者的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后管理對移植預(yù)后具有重要影響。患者術(shù)前的全身基礎(chǔ)狀況，術(shù)中生命體征、血電解質(zhì)及血流動力學(xué)的監(jiān)測，術(shù)后重癥管理及免疫抑制劑的使用均能顯著影響移植預(yù)后。尤其是免疫抑制劑與感染平衡的調(diào)整及使用，是移植術(shù)后管理的重中之重。然而，器官移植圍手術(shù)期管理團隊人員缺乏，加快圍手術(shù)期團隊建設(shè)與規(guī)范化培訓(xùn)是關(guān)系到移植手術(shù)成敗的關(guān)鍵，特別是圍手術(shù)期體外生命支持治療團隊建設(shè)應(yīng)引起主管部門和移植團隊的高度重視。

六是術(shù)后隨訪方面。術(shù)后隨訪是監(jiān)測患者及移植肝狀態(tài)的重要手段，隨訪的規(guī)范化與長期隨訪率是移植后長期存活的關(guān)鍵，我國肝移植患者的長期存活率低于國外，其主要原因是缺乏長期隨訪的專業(yè)醫(yī)生團隊。

2 葉啟發(fā)團隊正在為患者做手術(shù)。

十年技術(shù)研發(fā)

此次獲獎的“低溫機械灌注保護供肝技術(shù)”，就是針對上述第三個難點而開發(fā)的。葉啟發(fā)告訴記者，自2010年武漢大學(xué)肝膽疾病研究院成立以來，科研團隊便一直在研究低溫機械灌注對臟器的保護作用及機制，到目前已整整10年。

葉啟發(fā)介紹，低溫機械灌注是指在0℃～4℃低溫條件下通過外界動力系統(tǒng)，經(jīng)門靜脈/肝動脈持續(xù)對供肝進行灌注，以模擬肝臟在體灌注的狀態(tài)，是一種非常有效的保存供肝的方法。而亞低溫機械灌注則是將溫度控制在28℃～34℃的動態(tài)供肝保存方法。該系統(tǒng)的特點和優(yōu)勢表現(xiàn)在以下五個方面。

一是通過灌注液循環(huán)流動，對CDCD供肝持續(xù)提供氧氣和營養(yǎng)成分，維持細胞正常能量代謝，減少ATP消耗，減輕氧化應(yīng)激損傷；二是保護血管內(nèi)皮細胞，通過流體剪切力刺激血管內(nèi)皮細胞壓力，上調(diào)KLF2/eNOS抑制TNFα和IL-6等促炎因子的合成，減輕低溫導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷和再灌注后的炎癥反應(yīng)；三是提高供肝SOD的活性，刺激Keap1/Nrf2-ARE通路，穩(wěn)定線粒體功能，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用；四是清除供肝內(nèi)蓄積的DAMPs及活性氧，抑制NLRP3-caspase1介導(dǎo)的肝細胞焦亡；五是持續(xù)供氧，維持細胞呼吸鏈正常功能，有利于ATP合成，同時NAD+水平上升，刺激SIRT-1上調(diào)，抑制NFκB-p65相關(guān)炎癥通路的活性，減輕供肝再灌注損傷。

葉啟發(fā)說道，在這項研究的起步階段，由于是新成立的器官移植中心，相應(yīng)的技術(shù)團隊和人員缺乏，設(shè)施設(shè)備亦相對落后，致使研發(fā)初期只能開展大動物（如豬、兔子）基礎(chǔ)實驗研究，臨床上只能開展腎臟低溫機械灌注。隨著中心的日益發(fā)展，在學(xué)校及醫(yī)院的支持下，在團隊的不懈探索、交流與努力下，克服了種種難題，不僅能開展肝臟/腎臟低溫機械灌注的臨床應(yīng)用，還能進行各種大小動物肝臟/腎臟多模式的機械灌注，更研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的、集評估和修復(fù)為一體的肝臟低溫機械灌注設(shè)備。

低溫機械灌注保護供肝技術(shù)經(jīng)20例臨床小樣本試驗顯示，相較于傳統(tǒng)的靜態(tài)冷保存，低溫機械灌注技術(shù)能夠有效優(yōu)化供肝質(zhì)量，改善移植患者預(yù)后。應(yīng)用低溫機械灌注系統(tǒng)的患者術(shù)后ALT、AST 和TBIL分別下降37%、39%和40%，PNF、IPF和肝移植后非吻合性膽道狹窄發(fā)生率分別下降21%、11%和29%。

葉啟發(fā)舉了個例子，1例63歲腦死亡捐獻供肝，獲取術(shù)前肝功能基本正常，自外省轉(zhuǎn)運至中南醫(yī)院，冷保存時間長達8小時，觸摸供肝水腫質(zhì)中，并有30%脂肪肝，經(jīng)亞低溫機械灌注2小時，肝臟質(zhì)地變軟，移植給58歲受者，術(shù)后4小時患者清醒，術(shù)后5天肝功能基本恢復(fù)正常。而同晚另1例21歲腦死亡捐獻供肝，獲取術(shù)前肝功能基本正常，由本省轉(zhuǎn)運至醫(yī)院，冷保存時間約6小時，觸摸供肝質(zhì)軟，無明顯脂肪肝，未經(jīng)亞低溫機械灌注，移植給28歲受者，術(shù)后8小時患者清醒，術(shù)后14天肝功能基本恢復(fù)正常。兩種方法相比，顯示了亞低溫機械灌注優(yōu)化供肝質(zhì)量和減輕肝臟再灌注損傷的顯著優(yōu)越性。

60余例

中南醫(yī)院已完成的60余例離體或半離體LAT手術(shù)，為國際最大病例組，圍手術(shù)期死亡率僅約1.9%。

打造學(xué)科品牌

為何中南醫(yī)院在肝移植領(lǐng)域發(fā)展如此之快？葉啟發(fā)認為，一方面，醫(yī)院引進了頂級專家隊伍與基礎(chǔ)研究團隊；另一方面，投入了上億元資金進行臨床肝移植項目建設(shè)、基礎(chǔ)研究設(shè)施的建設(shè)，特別是高起點的公民器官捐獻基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，以及高水平的器官捐獻協(xié)調(diào)員隊伍和器官獲取技術(shù)團隊的建設(shè)。此外，醫(yī)院還按照國家衛(wèi)生健康委、國家器官移植條例和有關(guān)器官捐獻與移植管理規(guī)定，建立了醫(yī)院器官捐獻與移植的管理架構(gòu)和系列規(guī)范流程，通過精細化管理，使中南醫(yī)院成為我國公民器官捐獻與移植的標桿醫(yī)療機構(gòu)。

在技術(shù)方面，除了“低溫機械灌注保護供肝技術(shù)”，還在國內(nèi)率先開展背馱式肝移植技術(shù)，并在國際上率先提出肝靜脈解剖分型的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新背馱式肝移植手術(shù)術(shù)式17項，拓展了肝移植適應(yīng)癥；創(chuàng)建了自體肝移植關(guān)鍵技術(shù)體系，圍手術(shù)期死亡率由國際報道最高38%降至1.9%，牽頭制定了國際共識，為供肝匱乏和無法常規(guī)切除的肝臟占位性病變開辟了新路徑；優(yōu)化了CDCD器官質(zhì)量，研發(fā)了我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然高分子人工肝、人工腎材料，打破了國外核心技術(shù)壟斷，提升了肝移植圍手術(shù)期的安全性；在我國器官移植的轉(zhuǎn)型期，大力推動公民去世后器官捐獻的工作，牽頭制定了6項相關(guān)領(lǐng)域的行業(yè)標準和規(guī)范，為優(yōu)化供肝質(zhì)量提供行業(yè)引領(lǐng)作用，極大地促進了國際社會對我國器官移植事業(yè)的認可度。

在管理方面，移植患者從入院開始直至出院后的隨訪，都有一套完整嚴格的規(guī)章制度及科學(xué)的管理流程。首先，患者入院后有針對不同病因患者的整套入院檢查、移植配型及術(shù)前檢查流程，以確保移植手術(shù)的順利開展；其次，術(shù)中配備有專業(yè)的麻醉及手術(shù)護理團隊，術(shù)中嚴密監(jiān)測各項指標，包括血流動力學(xué)、內(nèi)環(huán)境、生命支持監(jiān)測系統(tǒng)以及系列科學(xué)流程與管理，確保了手術(shù)的安全順利進行；再次，術(shù)后患者先安排在移植重癥監(jiān)護室進行重癥監(jiān)護，由專業(yè)的重癥監(jiān)護醫(yī)生及護理團隊專門負責患者的術(shù)后管理，以確保術(shù)后早期患者的病情平穩(wěn)，待患者病情好轉(zhuǎn)，度過危險期后，再轉(zhuǎn)入移植普通病房，由中心專業(yè)的移植團隊負責管理，待患者各項指標恢復(fù)正常，達到出院標準時，醫(yī)生會反復(fù)告知出院注意事項并囑托術(shù)后隨訪復(fù)查事宜，出院后患者定期由專業(yè)團隊負責的移植隨訪門診定期復(fù)查。這一整套嚴格科學(xué)的診療流程與規(guī)范的管理制度，保障了患者移植術(shù)后良好的生活質(zhì)量和正常生活與工作，為患者的長期存活奠定了基礎(chǔ)。

葉啟發(fā)對記者說，下一步，武漢大學(xué)肝膽疾病研究院將進一步推進公民去世后器官捐獻事業(yè)，完善相關(guān)制度和規(guī)定。同時，進一步推廣背馱式肝移植、自體肝移植、低溫機械灌注體系的臨床應(yīng)用，提升我國肝移植整體水平，并計劃將天然高分子生物人工肝推向臨床，惠及更多的終末期肝病患者。