梁 靚 譚 征 黃 婷 隆 琦 俞建根

先天性食管閉鎖（congenital esophageal atresia，CEA）是新生兒期一種嚴重的消化道畸形，其發(fā)病率為1／4 500～1／2 500，是需要在出生后緊急處理并早期手術的先天性疾病。CEA主要通過典型的臨床表現、上消化道造影及胸部CT檢查以明確診斷，根據Gross分型可分為5型，其中Ⅲ型占絕大多數，約85%以上。根據兩側盲端之間的距離又將Ⅲ型分為Ⅲa及Ⅲb兩個亞型。CEA術后早期并發(fā)癥主要為吻合口漏，其發(fā)生率為15%～20%，相關危險因素的研究目前有所開展［1-4］。越來越多的證據表明，營養(yǎng)篩查和治療是現代外科中重要的輔助手段，而營養(yǎng)不良已成為各類手術后并發(fā)癥的危險因素［5］。吻合口漏發(fā)生后主要通過保守治療，營養(yǎng)支持被認為是術后綜合治療的重要組成部分［1-4］。但對治療期間患兒營養(yǎng)狀態(tài)連續(xù)性評估的研究尚未見相關報道。本研究回顧性分析浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院2016年1月1日至2020年1月31日收治的先天性食管閉鎖患兒的臨床資料，分析營養(yǎng)因素在吻合口漏發(fā)生及自愈中的作用，評估圍手術期患兒營養(yǎng)水平變化情況，為更有效地治療術后吻合口漏提供參考依據。

材料與方法

一、臨床資料及分組

收集2016年1月1日至2020年1月31日由浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院確診為Ⅲ型先天性食管閉鎖并接受手術治療順利出院的102例患兒作為研究對象。其中男童62例，女童40例，Ⅲa型45例，Ⅲb型57例。出生胎齡31～42周，平均（37．49±2．29）周，出生體重1．35～3．9 kg，平均（2．69±0．54）kg，其中低出生體重兒（＜2 500 g）30例，伴發(fā)畸形51例（包括先天性心臟病、先天性肛門閉鎖、十二指腸隔膜、環(huán)狀胰腺、尿道下裂及椎體畸形等）。根據是否出現吻合口漏將患兒分為吻合口漏組（n＝26）與無吻合口漏組（n＝76），其中22例經保守治療自愈。根據吻合口漏中位愈合時間分為愈合時間正常組（n＝12）和愈合時間延長組（n＝10）。

二、手術方式

所有患兒在明確診斷后予以常規(guī)術前準備，在氣管插管全身麻醉下開胸或胸腔鏡下（已度過學習曲線）行食管氣管瘺縫扎、食管端端吻合重建術。術后予以呼吸機輔助通氣、經食管吻合口放置鼻胃管行胃腸減壓、抗感染治療，術后由專業(yè)營養(yǎng)師評估營養(yǎng)狀態(tài)并給予個體化全腸外營養(yǎng)支持（total parenteral nutrition，TPN）。

三、吻合口漏的診斷標準及處理

1．吻合口漏的診斷標準：術后胸腔引流管內有較多泡沫樣黏稠引流液并經食管造影提示吻合口處造影劑外滲即診斷吻合口漏（本研究中吻合口漏一般發(fā)生于術后5～7 d）。

2．常規(guī)處理措施：包括繼續(xù)禁食、充分胸腔引流（吻合口漏發(fā)生時胸腔引流液多為黏稠渾濁含氣液體，容易堵管，從而加重局部感染導致漏口延遲愈合，因此對于在保守治療過程中感染指標明顯升高的患兒，還加用胸腔沖洗方法避免黏液在胸腔內積聚，減少感染的發(fā)生，方法與文獻類似［6］），應用廣譜抗生素，使用質子泵抑制劑減少胃酸分泌并保持患兒上身抬高體位以減少胃食管反流。每天觀察引流液情況，當胸腔無明顯引流液＞5 d并經食管造影證實無造影劑外滲即認為吻合口漏愈合。當患兒出現嚴重感染、氣胸不能控制等并發(fā)癥經保守治療無效時考慮手術治療。

四、術后營養(yǎng)管理

1．術后臨床營養(yǎng)科醫(yī)生參與營養(yǎng)狀況的評估、營養(yǎng)方案的制定。

2．營養(yǎng)狀況評估：胎齡37周以下和37周以上患兒分別采用Fenton早產兒生長曲線和世界衛(wèi)生組織2006生長曲線為評價標準，采用Growth chart軟件計算年齡別體重Z評分（weight-for-age，WAZ）。WAZ＜-2定義為營養(yǎng)不良。

3．營養(yǎng)方案制定：TPN依據2013版《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南》制定營養(yǎng)方案［7］。具體如下：①能量：足月兒70～90 kcal·kg-1·d-1、早產兒90～100 kcal·kg-1·d-1，3 d達目標能量；②蛋白質：目標量足月兒3．0 g·kg-1·d-1、早產兒3．5～4．0 g·kg-1·d-1；③脂肪乳劑：目標量3．0～3．5 g·kg-1·d-1；④葡萄糖：最大劑量為12 mg·kg-1·min-1；⑤電解質、維生素和微量元素依據推薦量供給。7 d后無吻合口漏患兒從腸外營養(yǎng)過渡到腸內營養(yǎng)；有吻合漏患兒繼續(xù)禁食，全腸外營養(yǎng)支持，但依據患兒生長情況、白蛋白和前白蛋白調整腸外營養(yǎng)配方并及時補充外源性白蛋白，吻合口愈合后再過渡到腸內營養(yǎng)。

五、統(tǒng)計學處理

采用SAS 9．2進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，定性資料用例（%）描述；對于正態(tài)分布的定量資料采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布采用非參數檢驗，定性資料采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析吻合口漏發(fā)生的危險因素。采用獨立樣本t檢驗比較兩組患兒術前營養(yǎng)狀態(tài)。采用單因素方差分析比較保守治療患兒圍手術期營養(yǎng)狀態(tài)的變化情況。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患兒術前一般資料及營養(yǎng)狀態(tài)對發(fā)生吻合口漏的影響

102例先天性食管閉鎖患兒中，開胸手術45例，胸腔鏡手術57例，術后發(fā)生吻合口漏26例，無吻合口漏76例。吻合口漏及無吻合口漏患兒在胎齡、性別、合并畸形、手術方式、術前CRP、前白蛋白、WAZ值上的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。但在術前白蛋白水平上，吻合口漏患兒白蛋白水平明顯低于無吻合口漏患兒，差異有統(tǒng)計學意義（t＝2．47，P＝0．015）。在閉鎖類型上，Ⅲa型食管閉鎖患兒術后發(fā)生吻合口漏的風險明顯高于Ⅲb型患兒，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4．30，P＝0．038）。通過多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現Ⅲa型食管閉鎖（OR＝0．29，95%CI：0．10～0．83）和術前低白蛋白水平（OR＝0．85，95%CI：0．73～0．99，P＝0．032）是吻合口漏的獨立危險因素，見表1。

表1 食管閉鎖患兒術前一般情況及吻合口漏發(fā)生的影響因素分析Table 1 General preoperative profiles of CEA patients and influencing factors of anastomotic leakage

二、吻合口漏患兒自愈時間與術前營養(yǎng)狀態(tài)的比較

在26例術后吻合口漏的病例中22例保守治療后經消化道造影證實自愈，另有3例術后出現嚴重的胸腔感染分別于術后15 d、20 d及27 d行二次開胸手術，1例術后充分引流76 d仍未愈合行二次手術治療（以上4例病例均未進入后續(xù)統(tǒng)計分析）。非手術治療愈合病例的漏口愈合時間在13～56 d，平均（23．90±11．81）d，中位愈合時間22．5 d。愈合時間延長組患兒術前血清白蛋白水平及WAZ值均明顯低于愈合時間正常組患兒（P＝0．007和P＝0．019）。兩組術前血清前白蛋白無明顯差異（t＝1．688，P＝0．107），見表2。

表2 不同吻合口漏愈合時間患兒的術前營養(yǎng)情況（±s）Table 2 Preoperative nutritional status of children with different anastomotic leakage healing times（±s）

表2 不同吻合口漏愈合時間患兒的術前營養(yǎng)情況（±s）Table 2 Preoperative nutritional status of children with different anastomotic leakage healing times（±s）

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三、保守治療患兒圍手術期臨床營養(yǎng)效果評估

保守治療患兒圍手術期（術前、愈合時及出院時）營養(yǎng)水平未出現明顯波動，除出院時血清白蛋白較術前有所升高外，其他各組營養(yǎng)評價指標均無差異（P＞0．05），見表3。出院時有2例患兒存在營養(yǎng)不良，發(fā)現均存在喂養(yǎng)困難及胃食管反流癥狀。

表3 保守治療吻合口漏患兒圍手術期營養(yǎng)狀態(tài)情況Table 3 Perioperative nutritional status of anastomotic leakage patients with conservative treatment

22例吻合口漏患兒在保守治療過程中未發(fā)生嚴重的TPN相關并發(fā)癥，僅有少數患兒出現谷丙轉氨酶一過性升高，且通過常規(guī)護肝治療后在出院前基本恢復正常，未出現明顯膽汁淤積。出院時22例中有15例可完全經口喂養(yǎng)，并達到目標奶量；5例由于吸吮功能下降，2例由于聲帶麻痹需通過管飼喂養(yǎng)達到目標奶量。

討 論

先天性食管閉鎖常見并發(fā)癥有吻合口漏、吻合口狹窄、氣管軟化、吸入性肺炎、胃食管反流等。吻合口漏是術后早期引起呼吸困難、胸腔感染、敗血癥等并發(fā)癥的主要原因，嚴重者需要重癥監(jiān)護、呼吸機輔助通氣、胸腔引流及長期靜脈營養(yǎng)支持或腸內營養(yǎng)治療，甚至需二次手術修補。目前吻合口漏的發(fā)生率為15%～20%［1，2，8，9］。導致吻合口漏的主要原因可能是吻合口局部血供差、感染或者患兒自身營養(yǎng)狀態(tài)不良。對于吻合口漏的相關危險因素分析，本研究發(fā)現Ⅲa型食管閉鎖患兒術后發(fā)生吻合口漏的風險明顯高于Ⅲb型患兒。而且通過多因素Logistic回歸模型分析證實閉鎖類型是發(fā)生吻合口漏的獨立危險因素。本研究與其他研究中心報道的Ⅲa型食管閉鎖術后吻合口漏發(fā)生率明顯高于Ⅲb型的結果相一致［10，11］。

營養(yǎng)對人類健康的研究最早期主要集中于預防某些急性營養(yǎng)缺乏性疾病中，如壞血病、佝僂病、營養(yǎng)性貧血等疾病。但隨著研究的不斷深入，營養(yǎng)在外科圍手術期治療過程中也發(fā)揮了一定作用［12］。但對于先天性食管閉鎖圍手術期營養(yǎng)水平的監(jiān)測目前未有開展，術前營養(yǎng)狀態(tài)對吻合口漏發(fā)生及發(fā)展中的影響引起我們的關注。本研究發(fā)現術前營養(yǎng)狀態(tài)可能也是影響吻合口愈合的潛在危險因素，前者主要通過營養(yǎng)評估來實現。營養(yǎng)評估能全面了解患兒營養(yǎng)狀況，有利于施行個體化的營養(yǎng)干預。2019年《兒童圍手術期營養(yǎng)管理專家共識》指出將Z值評分法作為判斷兒童營養(yǎng)狀況的主要方法，其中WAZ主要反映急性營養(yǎng)狀態(tài)［13］。此外，血清白蛋白和前白蛋白是臨床上評價蛋白質營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標，持續(xù)低蛋白血癥是判定營養(yǎng)不良的可靠依據。血清白蛋白與前蛋白在反映體內蛋白變化的速度上有所不同，前者在體內蛋白能量發(fā)生改變時，不能迅速出現相應變化；而后者半衰期短，能快速反映營養(yǎng)攝入處于正平衡或負平衡，能評價體內近期蛋白質的儲備，可快速反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)。本組資料中吻合口漏患兒術前血清白蛋白水平要明顯低于無吻合口漏的患兒，在進一步的多因素Logistic回歸分析中，也證實術前白蛋白是吻合口漏的獨立危險因素。這與習林云［14］等通過單因素分析低蛋白血癥是吻合口漏的危險因素類似。但本研究中術前血清前白蛋白水平及WAZ值在兩組患兒中無差異，可能是由于血清前白蛋白半衰期僅1．9 d，對于體內蛋白能量的變化較為敏感，術前患兒禁食狀態(tài)下血清前白蛋白波動可能較大，而WAZ值在出生時主要與胎齡及體重有關。由于本研究中所有患兒術前的血清白蛋白水平均未低于正常值（28～44 g／L）下限，術前并未額外補充外源性白蛋白，術前白蛋白水平仍能在一定程度上反映患兒營養(yǎng)狀態(tài)。

本組臨床資料中，吻合口漏一般發(fā)生于Ⅰ期吻合術后5～7 d內，與Zhao［15］發(fā)現的吻合口漏平均發(fā)生時間為（5．92±1．66）d的結果相一致。但漏口愈合時間與其他學者報道的有所差異，本研究愈合時間為13～56 d，平均（23．90±11．81）d。其他中心報道36例吻合口漏患兒，52．78%在2周內愈合，11．11%延遲至4～6周愈合［14］。對于愈合時間目前無法非常精確獲得，主要在于需要通過食管造影才能明確，尚無非常直觀的方法測量。本研究的經驗是當胸腔引流液連續(xù)5 d未有明顯增多且B超檢查證實無明顯胸腔積液后才通過食管造影進一步證實，可能在時間上略有延遲，導致本研究中吻合口愈合時間較其他中心略有延長。本研究中12例（54．5%）患兒吻合口在3周內愈合，該部分患兒術前營養(yǎng)指標血清白蛋白及WAZ值均高于愈合時間大于3周的患兒，說明患兒術前營養(yǎng)狀態(tài)對吻合口漏的愈合有一定影響。由于治療過程中存在外源性白蛋白的應用，對于術后血清白蛋白的比較會產生偏差，而且目前病例數較少，還需獲得更多的臨床資料加以驗證。

營養(yǎng)支持目前被認為是CEA術后綜合管理的重要組成部分，術后采用早期腸內微量營養(yǎng)聯合腸外營養(yǎng)已被逐步認可［16］。但對于術后吻合口漏，由于50%的新生兒在CEA手術后發(fā)生胃食管反流，過早予以腸內營養(yǎng)可能通過反流引起漏口處感染甚至影響漏口愈合［2，15，17，18］?！?014中國先天性食管閉鎖診斷及治療（專家共識）》建議一旦出現吻合口漏應持續(xù)充分引流，懷疑胃食管反流應暫停喂養(yǎng)［16］。國內其他中心對于吻合口漏的營養(yǎng)處理也基本以TPN治療為主，這與本研究中所采用的措施一致［15］。郭衛(wèi)紅［19］在26例吻合口漏患兒的保守治療過程中發(fā)現選擇TPN優(yōu)于常規(guī)液，而且提示TPN支持治療與預后有關。TPN作為非常有效的營養(yǎng)支持手段，可滿足患兒新生兒期能量和營養(yǎng)素的需求，保障患兒正常生長發(fā)育，但也存在一定的中遠期并發(fā)癥，如長期應用容易出現肝功能損害及導管相關性感染等并發(fā)癥。TPN是否能維持吻合口漏保守治療階段的營養(yǎng)水平目前的研究報道較少。

本研究發(fā)現在保守治療期間患兒血清前白蛋白水平及WAZ值均未發(fā)生明顯波動，反映了有效足量的腸外營養(yǎng)治療方案能保證患兒在吻合口漏愈合過程中蛋白質及能量處于平衡狀態(tài)，未對整體營養(yǎng)水平造成損害。由于患兒體內的白蛋白水平對吻合口愈合有一定作用，因此術后白蛋白的應用在臨床也較為常見。外源性白蛋白的補充有利于維持體內正常代謝但可能對血清白蛋白的數值監(jiān)測有一定的干擾，對反映體內真實的營養(yǎng)水平存在影響，而選擇前白蛋白及WAZ作為術后營養(yǎng)評估指標可能更為可靠。

出院時患兒自主經口喂養(yǎng)的程度也是評價CEA患兒術后營養(yǎng)狀態(tài)的另一個重要因素。CEA術后晚期并發(fā)癥包括氣管軟化、食管狹窄和胃食管反流等，這些并發(fā)癥可導致吞咽困難、復發(fā)性肺炎等，同時也影響患兒經口喂養(yǎng)的效果［2，20］。本研究發(fā)現一部分患兒術后存在吸吮吞咽功能障礙導致無法自主進食，通過聯合康復科進行非營養(yǎng)性吸吮及口腔感覺運動刺激訓練后，患兒吞咽功能能得到一定改善，但少數患兒在出院時仍需通過管飼喂養(yǎng)達到目標奶量。其他學者還發(fā)現5．7%的CEA患兒在術后出現了術前支氣管鏡檢查中未發(fā)現的聲帶麻痹，認為聲帶麻痹是CEA手術的并發(fā)癥［21］。Lal［22］等在一項多中心研究中也發(fā)現聲帶麻痹在CEA術后的發(fā)生率為5%（14／292）。術后聲帶麻痹導致患兒出現吞咽困難、誤吸及其他呼吸系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥。本研究也有2例術后出現單側聲帶麻痹，在出院時需通過管飼喂養(yǎng)達到目標奶量。

本研究過程中應用足量有效的TPN治療使患兒在保守治療期間營養(yǎng)水平能趨于穩(wěn)定，避免出現營養(yǎng)狀態(tài)的惡化。但是，少數愈合時間延長的患兒出現肝功能水平升高，雖然通過常規(guī)護肝治療后肝功能水平能在出院前基本恢復正常，但也意識到對于此類患兒是否需要早期給予微量的腸內營養(yǎng)治療。鑒于目前有報道采用空腸營養(yǎng)的方法（內鏡引導下、X線輔助下或B超引導下及直視下放置空腸營養(yǎng)管［23］）可避免胃食管反流對吻合口漏的刺激并實現早期腸內營養(yǎng)，本項目組也正在開展此類工作并觀察其對患兒營養(yǎng)狀態(tài)的影響。

總之，先天性食管閉鎖患兒術前營養(yǎng)狀態(tài)是影響吻合口漏發(fā)生和愈合時間的重要因素之一。有效的腸外營養(yǎng)治療能保證患兒在吻合口愈合過程中營養(yǎng)狀態(tài)趨于平穩(wěn)，但仍需注意喂養(yǎng)困難對術后營養(yǎng)改善的制約。開展術后長期營養(yǎng)評估將成為下一步的研究重點。其次由于本研究病例數有限，尚未得出相對準確的術前白蛋白值作為預測吻合口漏的“預警值”，也需要在今后進行更深入的研究。