王亞，王丹

(漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 漯河 462000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)為婦科常見疾病，好發(fā)于育齡期婦女，發(fā)病率為10%～15%[1]。深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥(deep infiltrating endometriosis，DIE)占EMs患者的1%～2%，病灶多位于盆腔后部，主要表現(xiàn)為疼痛和不孕[2]。腹腔鏡手術(shù)為治療DIE的首選方法，但單純手術(shù)治療術(shù)后復(fù)發(fā)率高。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)可調(diào)節(jié)垂體促性腺激素，抑制EMs術(shù)后殘留病灶復(fù)發(fā)。本研究探討醋酸亮丙瑞林在DIE患者腹腔鏡術(shù)后的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對象及分組 選取2015年10月至2018年8月漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院收治的86例DIE患者。根據(jù)治療方案將患者分為對照組和觀察組，每組43例。對照組：年齡18～39歲，平均(28.54±4.09)歲；按EMs分期標(biāo)準(zhǔn)(r-AFS)分為Ⅲ期28例，Ⅳ期15例。觀察組：年齡18～40歲，平均(28.82±4.31)歲；按r-AFS分為Ⅲ期29例，Ⅳ期14例。兩組一般資料(年齡、r-AFS分期)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為DIE；②月經(jīng)規(guī)律。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎疾??；②術(shù)前3個月接受激素治療；③孕期或哺乳期；④對本研究藥物過敏。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 對患者進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)治療，具體如下。置入腹腔鏡后對盆、腹腔進(jìn)行全面探查，進(jìn)行r-AFS分期。分離盆、腹腔粘連組織，再行囊腫剔除術(shù)。DIE病灶切除：分離并向外側(cè)推開輸尿管，分離直腸、結(jié)腸側(cè)窩并推開直腸、結(jié)腸，切除宮骶韌帶結(jié)節(jié)及子宮、直腸窩部位的病灶，使用雙極電凝止血。用生理鹽水反復(fù)沖洗盆、腹腔，將切除病灶送組織病理學(xué)檢查。術(shù)后隨訪1 a。

1.2.2觀察組 在腹腔鏡手術(shù)治療的基礎(chǔ)上，給予患者醋酸亮丙瑞林(上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093852)治療：腹腔鏡手術(shù)過程同對照組；術(shù)后月經(jīng)第1天給予患者醋酸亮丙瑞林3.75 mg腹部皮下注射，每4周皮下注射1次，持續(xù)治療3～6次。術(shù)后隨訪1 a。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 根據(jù)患者癥狀和盆腔包塊情況評估療效。完全緩解：無癥狀及盆腔包塊。改善：癥狀減輕，體檢無陽性體征，無盆腔包塊。無效：癥狀無改善，未見明顯盆腔包塊。復(fù)發(fā)：術(shù)后6個月超聲檢查可觀察到盆腔包塊。完全緩解率和改善率之和為總有效率。

1.3.2疼痛情況 記錄性交痛、痛經(jīng)、慢性盆腔痛的情況。

1.3.3妊娠 對照組有生育需求者31例，選擇自然妊娠16例，體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)者15例。觀察組有生育需求者32例，其中選擇自然妊娠17例，IVF-ET者15例。

1.3.4VEGF、IL-6、MMP-9水平 收集患者空腹靜脈血5 mL，離心半徑5 cm，離心速度為3 000 r·min-1，離心5 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自深圳晶美生物公司)測定血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平。

2 結(jié)果

2.1 療效對照組患者失訪1例，觀察組患者失訪2例。治療后，對照組完全緩解者16例，改善者12例，無效者8例，復(fù)發(fā)者6例。觀察組完全緩解者23例，改善者15例，無效者3例。觀察組治療總有效率[92.68%(38/41)]高于對照組[66.67%(28/42)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.622，P=0.003)。

2.2 疼痛緩解率對照組性交痛緩解率為83.33%(5/6)，痛經(jīng)緩解率為68.97%(20/29)，慢性盆腔痛緩解率為69.23%(27/39)。觀察組患者性交痛緩解率為100.00%(5/5)，痛經(jīng)緩解率為96.67%(29/30)，慢性盆腔痛緩解率為95.00%(38/40)。兩組性交痛緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者慢性盆腔痛緩解率和痛經(jīng)緩解率均高于對照組(χ2=8.993、6.191，P=0.003、0.013)。

2.3 妊娠情況對照組自然妊娠率、IVF-ET妊娠率、總?cè)焉锫史謩e為68.75%(11/16)、40.00%(6/15)、54.84%(17/31)；觀察組自然妊娠率、IVF-ET妊娠率、總?cè)焉锫史謩e為82.35%(14/17)、86.67%(13/15)、84.38%(27/32)。兩組自然妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組IVF-ET妊娠率和總?cè)焉锫示哂趯φ战M(均P<0.05)。

2.4 VEGF、IL-6和MMP-9水平觀察組術(shù)后VEGF、IL-6和MMP-9水平分別與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。觀察組患者用醋酸亮丙瑞林治療后VEGF、IL-6和MMP-9水平均低于術(shù)后值(均P<0.05)。見表2。

表1 兩組術(shù)后VEGF、IL-6和MMP-9水平比較

表2 觀察組術(shù)后和醋酸亮丙瑞林治療后VEGF、IL-6和MMP-9水平比較

3 討論

DIE主要表現(xiàn)為性交痛、痛經(jīng)、慢性盆腔痛及不孕，治療目標(biāo)為減輕疼痛和減少復(fù)發(fā)，還需考慮生育需求。在進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)時，可準(zhǔn)確辨別病灶及其周圍解剖組織，為治療DIE的首選方法。但DIE病灶多位于盆腔后部且多伴嚴(yán)重盆腔粘連，單純腹腔鏡手術(shù)難以將病灶完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后患者成功妊娠率不理想。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)治療與保守治療對合并不孕的DIE患者妊娠情況的改善效果無顯著差異[3]。

目前，GnRH-a為公認(rèn)治療EMs的有效藥物。GnRH-a與垂體GnRH受體具有較強(qiáng)親和力，EMs患者應(yīng)用GnRH-a后垂體多數(shù)GnRH受體短時間內(nèi)被識別、傳遞，促黃體生成素、雌二醇、促卵泡激素等一過性升高，用藥后10～15 d GnRH受體明顯減少，進(jìn)而導(dǎo)致雌激素水平明顯下降，使異位子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜樣變化[4-5]。醋酸亮丙瑞林為常用的GnRH-a藥物之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率較對照組高，表明DIE患者接受腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合醋酸亮丙瑞林治療具有更好的臨床療效。疼痛為DIE患者最常見的癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組慢性盆腔痛緩解率、痛經(jīng)緩解率較對照組高，提示DIE患者在腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合醋酸亮丙瑞林治療可改善疼痛癥狀。其原因在于醋酸亮丙瑞林可抑制異位內(nèi)膜釋放炎癥介質(zhì)，減輕刺激作用，進(jìn)而減輕疼痛。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者IVF-ET妊娠率、總?cè)焉锫瘦^對照組高，表明DIE患者腹腔鏡手術(shù)后使用醋酸亮丙瑞林治療可提高妊娠率，與譚美玲等[6]研究結(jié)果一致。

研究證實，DIE的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)均與血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)有關(guān)[7]。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管新生，而脫落子宮內(nèi)膜細(xì)胞種植于子宮內(nèi)膜與腹膜有賴于血液供應(yīng)[8]。IL-6是炎癥反應(yīng)的重要炎癥介質(zhì)，可增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的吞噬功能，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長具有促進(jìn)作用。MMP-9可誘導(dǎo)細(xì)胞外層黏連蛋白、Ⅳ型膠原、纖維黏連蛋白等降解，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲與種植，在DIE發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組使用醋酸亮丙瑞林治療后VEGF、IL-6、MMP-9水平低于術(shù)后，表明DIE患者在腹腔鏡術(shù)后使用醋酸亮丙瑞林治療可降低VEGF、IL-6、MMP-9水平。這可能為醋酸亮丙瑞林促進(jìn)疼痛緩解、提高妊娠率、降低復(fù)發(fā)率的重要機(jī)制之一。

綜上可知，DIE患者在腹腔鏡術(shù)后加用醋酸亮丙瑞林治療可降低VEGF、IL-6和MMP-9水平，促進(jìn)患者疼痛緩解，提高妊娠率。