胃癌患者中有4%～14%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，并且死亡率較高[1，2]。傳統(tǒng)意義上，肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后被認為較差。外科手術(shù)是轉(zhuǎn)移性肝腫瘤標準治療方法，尤其是在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，其5年生存率為40%～58%[3，4]，而胃癌肝轉(zhuǎn)移（GCLM）患者的5年生存率與之相比較低，為20%～35%，此外，只有20%～50%的患者可以進行手術(shù)切除[5，6]。目前，尚無用于GCLM 的標準化治療方法。由于年齡較大、合并癥較多、肝功能不良或存在肝外疾病等因素，大多數(shù)患者不能選擇外科手術(shù)切除[7]。用于治療GCLM 的臨床方式包括全身化療、肝切除、經(jīng)皮乙醇注射（PEI）、冷凍消融（CA）、微波消融（MWA）、射頻消融（RFA）和激光消融（LA）等，但是這些治療方法效果不一。經(jīng)皮冷凍消融是一種新的治療方法，由于其良好的療效、較低的并發(fā)癥發(fā)生率等，已廣泛應(yīng)用于許多臨床惡性腫瘤的治療。在轉(zhuǎn)移性腫瘤，尤其是在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中，進行冷凍消融的研究日益增加，并且顯示出明顯的效果[8]。但是，冷凍消融用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的研究目前較少。本研究旨在探討冷凍消融治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效、可行性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月～2017年1月于我院就診的胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移19 例患者臨床資料，共計27 個肝轉(zhuǎn)移病灶，均行CT 引導(dǎo)下冷凍消融治療。其中男14 例，女5 例，年齡32～85 歲；12例患者有1 個轉(zhuǎn)移灶，6 例患者有2 個轉(zhuǎn)移灶，1 例患者有3 個轉(zhuǎn)移灶。胃切除術(shù)中有8 例出現(xiàn)同步肝轉(zhuǎn)移，其余11 例為非同步肝轉(zhuǎn)移。經(jīng)PET-CT 掃描確認所有19 例患者僅表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性腫瘤長徑1.2～4.7cm，平均3.1cm，所有病變均得到治療。納入標準：通過穿刺活檢取得組織病理學(xué)依據(jù)，確認為肝轉(zhuǎn)移灶；少于3 個肝轉(zhuǎn)移灶；所有患者術(shù)前均接受常規(guī)血液檢查，確認凝血功能無異常；肝功能狀態(tài)Child-Pugh A 級或B 級，且除外合并術(shù)區(qū)感染。排除有進行性肝外疾病或肝衰竭跡象的患者。所有患者及家屬在手術(shù)前簽署書面知情同意書。

1.2 經(jīng)皮冷凍消融治療方案采用Galil CryoHit 氬氦刀冷凍消融系統(tǒng)，穿刺針規(guī)格分別為14G、16G和18G，針頭溫度可達-120℃～-165℃。整個治療過程使用Philips 16 排多層螺旋 CT，確定穿刺點及穿刺路徑，局部消毒、鋪巾、區(qū)域浸潤麻醉，在CT 引導(dǎo)下，將冷凍針通過最合適的穿刺路徑穿刺到病變中。完成穿刺后，調(diào)整冷凍消融針與病灶的位置，滿意后開始消融，消融時間為15～30min。根據(jù)腫瘤的位置、大小和數(shù)量選擇合適的冷凍針數(shù)量、類型和配置。在冷凍消融手術(shù)期間，每3～5min 進行一次CT 掃描，以觀察冰球的形狀以及周圍組織的變化。冷凍消融直至冰球延伸到腫瘤邊緣以外約1cm。整個過程中密切監(jiān)測患者的血壓、心率和血氧飽和度。

1.3 化療方案13 例患者采用氟嘧啶作為單一藥物或結(jié)合鉑類藥物進行全身化療。盡管胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療中尚未證實冷凍消融后化療的益處，但由于存在轉(zhuǎn)移的風險，建議所有接受冷凍消融治療的患者均接受化療。使用伊立替康2 例，紫杉醇1例，氟嘧啶3 例，氟吡啶亞胺+鉑基試劑7 例，其余6 例患者由于不愿或不耐受而未接受輔助化療。

1.4 療效評價和隨訪冷凍消融后每月進行一次增強CT 掃描和實驗室檢查，以評估治療效果。技術(shù)成功被定義為對病變的精確識別，冰球充分延伸超過病變邊緣5～10mm。患者均在冷凍消融后1 個月接受CT 增強掃描，以評估該技術(shù)的有效性。手術(shù)成功被定義為消融區(qū)域無增強，而治療失敗被定義為隨訪圖像上出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則增強。局部腫瘤進展的特征為消融區(qū)出現(xiàn)新的強化病變，或該區(qū)的大小或界面變形增加。當局部腫瘤進展或出現(xiàn)消融區(qū)域外或其他器官的新轉(zhuǎn)移灶時，判定為疾病進展。根據(jù)冷凍消融時間至任何原因?qū)е碌幕颊咚劳鰰r間對總生存期（OS）進行評估。

采用生活質(zhì)量（QOL）評分（FACT4.0 版）對患者生活質(zhì)量進行評估。該問卷包含27 個項目，分為4個子量表：身體健康（PWB）、功能健康（FWB）、社會福利（SWB）、情感福利（EWB）。參與者在冷凍消融治療前（T0），冷凍消融治療1 周（T1）、1 個月（T2）、3 個月（T3）和6 個月（T4）時填寫問卷。

采用疼痛視覺模擬評分量表對患者進行疼痛評估。疼痛評分為0～10 分，其中0 分表示無疼痛，1～3 分輕微疼痛，4～7 分中等疼痛，8～10 分嚴重疼痛。在冷凍消融術(shù)前和術(shù)后1 個月評估疼痛值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析。使用t檢驗或非參數(shù)檢驗方法比較冷凍消融治療前后的定量指標。使用Kaplan Meier 方法估算OS。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冷凍消融療效所有患者在冷凍消融后1 個月進行增強CT 掃描，均達到有效消融，技術(shù)有效率為 100%，表明冷凍消融的可行性。CT 圖像上測得壞死區(qū)域直徑2.3～7.2cm，平均3.9cm。其中1 例患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后CT 圖像見圖1。

2.2 生存分析在隨訪期間，有12 例患者（63.2%）死亡，7 例患者（36.8%）隨訪至今。冷凍消融治療患者的OS 為5～51 個月，中位OS 為16.0 個月。1年、2年和3年生存率分別為78.9%、43.4%和21.7%，見圖2。冷凍消融后局部腫瘤無進展生存期（PFS）為4～24 個月，中位PFS 為8.0 個月，6 個月和12 個月無進展生存率分別為59.2%和23.2%，見圖3。 15 例患者在消融部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腫瘤或肝臟或其他器官的新病變，其中4 例顯示肝內(nèi)和肝外復(fù)發(fā)，而11 例僅顯示肝內(nèi)復(fù)發(fā)。在11 例僅發(fā)生肝內(nèi)復(fù)發(fā)的患者中，有8 例僅在殘余肝臟中復(fù)發(fā)，而在消融部位未見復(fù)發(fā)。單純肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者可進行重復(fù)冷凍消融治療，出現(xiàn)多種肝外復(fù)發(fā)的患者接受積極化學(xué)療法、支持治療等。

圖1 患者冷凍消融術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后CT 圖像

圖2 冷凍消融治療胃癌轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的總生存曲線

圖3 冷凍消融治療胃癌轉(zhuǎn)移性肝腫瘤局部無進展生存曲線

2.3 生活質(zhì)量與術(shù)前相比，冷凍消融治療后在T2、T3 和T4 時，總QOL、PWB 和FWB 平均得分提高（P＜0.05），而在T1 時則有所下降（P＜0.05），見表1。

2.4 疼痛緩解情況冷凍消融術(shù)前，有9 例患者出現(xiàn)中度或重度疼痛癥狀，所有患者均需使用阿片制劑控制疼痛。冷凍消融治療后1 個月，9 例患者中有7 例患者疼痛得到緩解，最初出現(xiàn)嚴重疼痛的2例患者在冷凍消融治療后表現(xiàn)為輕度疼痛；3 例中度疼痛患者術(shù)后有輕度疼痛；2 例中度疼痛患者術(shù)后疼痛完全緩解。

2.5 并發(fā)癥10 例（52.6%）因手術(shù)操作在治療后穿刺部位或目標病變處感到疼痛；9 例（47.4%）出現(xiàn)不同程度發(fā)熱，但體溫未超過38.5℃，且均在1 周內(nèi)自行消退；6 例（31.6%）出現(xiàn)反應(yīng)性胸膜炎；2 例（10.5%）出現(xiàn)一過性肝功能下降；1 例（5.3%）出現(xiàn)肝周積液，無氣胸發(fā)生。

表1 生活質(zhì)量評估（分）

3 討論

與結(jié)直腸癌相比，盡管胃癌轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟，但由于轉(zhuǎn)移途徑、生物學(xué)特性和侵襲性不同，胃癌肝轉(zhuǎn)移仍被認為是全身性疾病。因此，全身化療被指定為標準療法，而不是局部療法。與廣泛接受的大腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療策略相反，胃癌肝轉(zhuǎn)移的局部治療很少進行，結(jié)果也有所不同[2，9，10]。目前，經(jīng)皮消融治療被認為是患者負荷小且肝外疾病穩(wěn)定的肝轉(zhuǎn)移患者的一種替代治療。經(jīng)皮消融治療包括經(jīng)皮乙醇注射、冷凍消融、微波消融、射頻消融和激光消融等。研究表明，RFA 對GCLM 患者安全有效，中位OS 為10.0～30.7 個月，1年生存率為66.8%～73.4%[11，12]。CT 引導(dǎo)下大劑量近距離放射療法是一種新的腫瘤療法，其技術(shù)有效率為100%，中位PFS 為（3.5±6.3）個月，并且在（6.1±6.8）個月的隨訪期間無局部復(fù)發(fā)，取得了較為滿意的效果[13]。

由于不同研究中患者選擇標準不一致等，關(guān)于PFS、OS 和復(fù)發(fā)的結(jié)果可能不同。Chen 等[14]研究RFA 治療GCLM 的有效性和安全性，1年、2年、3年和5年生存率分別為70%、11%、5%和3%。在Lee 等[15]的研究中，按照RFA 方法，1年、2年和5年生存率分別為73.7%、34.7%和14.5%；另外，在6 個月、1年和2年時局部腫瘤無進展生存率分別為52.4%、45.8%和34.4%。當前，冷凍消融被認為是治療不允許切除的肝惡性腫瘤安全有效的選擇。然而，有關(guān)冷凍消融治療肝轉(zhuǎn)移的大多數(shù)數(shù)據(jù)來自結(jié)直腸癌患者的報道[8]，治療GCLM 的數(shù)據(jù)有限。在本研究中，接受冷凍消融的19 例患者中位OS 為16.0 個月（5～51 個月），1年、2年和3年生存率分別為78.9%、43.4%和21.7%，腫瘤中位PFS 為8.0 個月（4～24 個月），而在6 個月和12 個月時局部腫瘤無進展生存率分別為59.2%和23.2%。結(jié)果表明，就療效而言，冷凍消融與RFA 相似。然而，在對包括胃癌在內(nèi)的各種癌癥肝轉(zhuǎn)移進行冷凍消融治療的文獻綜述后，Bala 等[16]并沒有得出相同的結(jié)論，認為與未行冷凍消融治療相比，沒有證據(jù)支持冷凍消融治療的有效性。原因可能為Bala 等分析的大多數(shù)研究是在20 多年前進行的，冷凍消融目前的技術(shù)熟練度及可操作性已經(jīng)有了極大的改進。此外，在其研究中胃癌患者僅占全部123 例病例的7.3%，大多數(shù)患者為結(jié)直腸癌病例。因此，Bala 等的結(jié)論可能不適用于胃癌患者，有必要進一步研究，特別是前瞻性研究，以確定和驗證冷凍消融在GCLM 中的有效性。冷凍消融除臨床有效性外還具有其他優(yōu)勢。目前，冷凍消融技術(shù)可以通過CT 監(jiān)視和跟蹤整個消融過程，從而使治療區(qū)域更加清晰可辨。重要的是，與其他熱消融療法相比，術(shù)中和術(shù)后疼痛的低發(fā)生率是冷凍消融的一項特殊優(yōu)點，這使得患者可以在清醒的情況下接受冷凍消融治療[17～20]。特別是對于一些特殊位置的病灶（肝包膜下、門靜脈旁、膽囊旁等），冷凍消融具有其不可替代的優(yōu)勢。此外，越來越多的研究證實，冷凍消融后腫瘤抗原會觸發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，從而有助于消除遠處轉(zhuǎn)移并預(yù)防復(fù)發(fā)性疾病[21]。

在評估腫瘤負荷、治療效果和預(yù)后時，必須進行QOL 評估。本研究中使用的FACT 問卷是Cella等[22]開發(fā)的國際公認的問卷，其可靠性和有效性已得到證實。目前對冷凍消融后肝轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量的研究有限，本研究中，與手術(shù)前相比，患者在手術(shù)后1、3 和6 個月的總體生活質(zhì)量顯著改善，尤其是PWB 和FWB 量表。但是，在冷凍消融后1 周，QOL、PWB 和FWB 略有下降，這可能是由消融后綜合征（如疼痛、炎癥、水腫和肝功能損害）引起的。因此，有效保護肝功能和選擇短效糖皮質(zhì)激素以減少可能的炎癥對于接受冷凍消融的患者十分必要。但是，隨著消融后癥狀的改善和腫瘤負荷的逐漸減小，生活質(zhì)量也得到相應(yīng)改善。此外，術(shù)前疼痛患者在消融后1 個月獲得不同程度的緩解，可能由于腫瘤負荷的減輕。肝轉(zhuǎn)移癌的冷凍消融耐受性良好，本研究中未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。大多數(shù)患者表現(xiàn)為自限性癥狀，如穿刺部位或目標病變處疼痛、不同程度發(fā)熱、短暫性肝損傷等，均自行恢復(fù)或給予及時對癥支持治療而恢復(fù)。這些結(jié)果可能歸因于對術(shù)前患者的嚴格選擇，以及影像引導(dǎo)設(shè)備的不斷進步，使冷凍消融能夠展現(xiàn)各種特殊優(yōu)勢，包括侵入性更小、定位和穿刺更精確等。此外，由于技術(shù)的進步，探頭更小，穿刺損傷進一步減小，確保了手術(shù)的安全性。

綜上所述，CT 引導(dǎo)下冷凍消融是一種微創(chuàng)技術(shù)，并發(fā)癥較少，其對于GCLM 患者安全、有效，并可以明顯改善患者生活質(zhì)量，因此可以在臨床實踐中用于GCLM 的姑息治療。