吳 彬，張 麗，郭 坤，陶 娟

(1. 大連大學附屬中山醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，遼寧 大連 116001；2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116027)

1 臨床資料

患者，男，24歲。2018年6月初無明顯誘因出現(xiàn)胸背部陣發(fā)性絞痛，伴胸悶及發(fā)熱，無畏寒及寒戰(zhàn)，多于夜間出現(xiàn)，嚴重時影響睡眠，自服撲熱息痛體溫可降至正常，6月16日于大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸科門診就診，血常規(guī)檢查：白細胞13.13×109/L(3.97×109～9.15×109/L),中性粒細胞比例82.4%(50%～70%)，行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)左前上縱隔見一10.0 cm團塊狀軟組織密度影，CT值約28 Hu，并見雙肺多發(fā)團塊影，最大者3.7 cm，部分支氣管受壓變窄，左下肺膨脹不全，左側大量胸腔積液，縱隔心影左移(圖1)?？紤]為縱隔惡性腫瘤伴雙肺部多發(fā)轉移，結合患者年齡，惡性生殖細胞腫瘤、淋巴瘤等可能性大，故行血液腫瘤標志物及激素檢測，血液CYFRA21-1 25.01 ng/mL，NSE及CEA未見明顯異常，β-HCG 高達21580 mIU/mL(0～3 mIU/mL), AFP 0.87 IU/mL(<5 IU/mL), 進一步行PET-CT檢查示：前縱隔偏左側巨大混雜密度腫物，F(xiàn)DG代謝呈環(huán)形增高，雙肺多發(fā)大小不等卵圓形軟組織密度結節(jié)，F(xiàn)DG不同程度增高(圖2)，所見骨骼FDG代謝彌漫增高，考慮縱隔內胚竇瘤伴多發(fā)肺、骨轉移。予以哌拉西林、他唑巴坦及左氧氟沙星抗感染治療，建議患者至腫瘤內科進一步就診。期間自服“羚羊角粉”。6月22日，患者出現(xiàn)咳痰癥狀，伴痰中帶血，6月27日，咳鮮血，量約5～10 mL，自行好轉后，2018年6月29日就診于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤內科。患者主訴反復胸痛20余天，發(fā)熱伴咳痰帶血10余天，病來全身乏力，胸痛，略感胸悶，偶有左側偏頭痛，無頭暈，無惡心、嘔吐、吞咽困難，無腹痛、腹瀉、腹脹，二便如常，體重無明顯變化。既往10年前有胸痛癥狀，未就醫(yī)治療。體格檢查未見明顯異常，實驗室檢查血液白細胞9.41×109/L(3.50×109～9.40×109/L),中性粒細胞比例76.91%(40%～75%)，β-HCG升至31026 mIU/mL, CYFRA21-1升至34.38 ng/mL。復查胸部增強CT，縱隔病灶增大至12.4 cm×9.6 cm，肺內病灶最大者增至4.4 cm×3.3 cm，平均CT值約24 Hu，增強掃描可見邊緣強化，壞死部分不強化?？紤]惡性腫瘤，合并感染，予以抗感染治療，并于2018年7月2日行CT引導下縱隔腫物穿刺活檢，細胞學涂片中找到較多成團及散在分布的核異質細胞(圖3)。送檢長度0.5、0.6、1.1、1.2 cm的穿刺組織4條行組織病理學檢查，組織呈灰黃色，質地軟，鏡檢見穿刺組織大部分凝固性壞死，伴出血，在壞死背景中見巢狀分布的腫瘤細胞，主要由細胞滋養(yǎng)細胞及合體滋養(yǎng)細胞形成，核分裂像易見(圖4)。形態(tài)學提示絨毛膜癌，進一步行免疫組化染色加以證實，免疫組化結果：滋養(yǎng)細胞CK7彌漫強(+)(圖5A)、SALL4(+)，合體滋養(yǎng)細胞hCG強(+)(圖5B)，細胞滋養(yǎng)細胞p40及p63(+)，α-inhibin部分(+)，TTF-1、NapsinA、AFP、CD30、CD117、PLAP及CD56均為(-)，Ki-67增殖指數80%。最終診斷：(縱隔)原發(fā)性絨毛膜癌。穿刺組織行基因檢測示：KIT(17外顯子)突變，CDK12(1外顯子)突變，VEGFB拷貝數增加(4.8)，腫瘤突變負荷(TMB)1.69/Mb，微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS),PD-L1突變陰性，遺傳性腫瘤基因突變陰性。于2018年7月6日開始予EP方案(VP-16 0.2 g dl-5 靜脈滴注，DDP 40 mg dl-5 靜脈滴注)化療三周期后，β-HCG降至229.60 mIU/mL，縱隔及肺病灶較前相仿，胸腔積液較前略減少。患者拒絕進一步治療， 于2018年11月14日死亡。

A: CT平掃示前上縱隔團塊狀巨大軟組織密度影，邊緣清晰，密度不均，雙肺多發(fā)大小不等類圓形密度增高影；B: CT增強掃描見示腫塊呈不均勻強化圖1 CT圖像Fig 1 CT image

PET-CT示前上縱隔巨大混雜密度腫物，F(xiàn)DG代謝呈環(huán)形增高，雙肺多發(fā)大小不等卵圓形軟組織密度結節(jié)，F(xiàn)DG不同程度增高圖2 PET-CT圖像Fig 2 PET image

體積較大的核異質細胞圖3 絨癌的細胞涂片F(xiàn)ig 3 Cytological smear of choriocarcinoma

2 討 論

縱隔原發(fā)性絨癌是罕見的來源于滋養(yǎng)細胞的高度惡性生殖細胞腫瘤，預后較差，目前缺乏標準治療方案?？v隔腫瘤因發(fā)病年齡、具體解剖部位不同，有其好發(fā)類型。本例患者為24歲男性，腫物發(fā)生于前上縱隔，需要考慮生殖細胞腫瘤(GCT)、淋巴管瘤及淋巴瘤等[1]，關于胸腺生殖細胞腫瘤，其類型眾多，2015年胸腺腫瘤WHO分類中將其分為精原細胞瘤、畸胎瘤、卵黃囊瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌(絨癌)等多種類型[2]，其中絨癌是滋養(yǎng)細胞來源的高度惡性腫瘤，以β-HCG升高為特點，分為妊娠性及非妊娠性絨癌，前者與妊娠有關，發(fā)生于女性，后者與妊娠無關，又稱原發(fā)性絨癌，好發(fā)于20～30歲男性，縱隔的原發(fā)性絨癌罕見，發(fā)病率約為百萬分之一到百萬分之二[3],通常位于前縱隔，也見于后縱隔，無特異性臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱、呼吸困難[4]?？沙霈F(xiàn)上腔靜脈綜合征、持續(xù)性頭痛、暈厥、心包填塞及男性乳腺增生，一些患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進；血行播散早，可轉移至肺、肝、腎、脾臟、腦、脈絡膜、骨及腎上腺，也可侵犯鄰近血管、胸壁、肺。通常CT表現(xiàn)為前縱隔邊界清楚的腫塊，有壞死征象，通常凸向肺野，可導致肺塌陷，發(fā)現(xiàn)時多已血道轉移，預后較其他類型GCT差[4-5]。本例患者表現(xiàn)為胸痛、發(fā)熱、胸悶、咳血、多發(fā)肺及骨轉移，與文獻報道一致。當懷疑生殖細胞腫瘤時，檢測AFP及β-HCG水平有利于GCT的分類， AFP升高見于卵黃囊瘤及精原細胞瘤，尤其是前者，β-HCG升高見于精原細胞瘤或絨毛膜癌患者[6-7]，血、尿標本中β-HCG水平的顯著升高是診斷絨癌及判斷預后的高度特異性和敏感性指標，也是觀察療效的指標之一[4]。本例患者初次于外院就診時血β-HCG水平明顯升高，AFP水平正常，提示可能為生殖細胞腫瘤，半個月后至我院就診時，影像學提示腫物短期內快速增大，并且β-HCG水平進一步升高，提示患者疾病進展迅速。

腫瘤由合體滋養(yǎng)細胞及細胞滋養(yǎng)細胞構成，形成不規(guī)則的層狀實性細胞巢，伴出血及壞死圖4 絨癌HE染色(×200)Fig 4 Choriocarcinoma HE stain(×200)

A：腫瘤細胞彌漫強表達CK7;B：腫瘤細胞彌漫強表達β-HCG 圖5 絨癌免疫組織化學染色(×200)Fig 5 Choriocarcinoma immunohistochemical stains(×200)

原發(fā)性絨癌沒有標準治療方案, BEP 是目前首選的化療方案[8]，在 G-CSF支持下，紫杉醇聯(lián)合BEP(T-BEP)方案，能夠延長總體生存時間[9]，對腫瘤標志物水平超高(AFP≥100,000 ng/mL, β-HCG≥200,000 mIU/mL)或 ECOG體力狀況評分3～4分的患者將首個周期EP劑量減少40%～60%可有效減少早期并發(fā)癥的發(fā)生[10]。FDG-PET可有效評估縱隔原發(fā)性絨癌化療后腫瘤細胞活性[11]。而Lu SJ等[12]認為應用FDG PET/CT評估化療反應時，壞死及纖維化病灶可被誤認為存活腫瘤,故對其評估的療效結果需謹慎看待。有學者認為化療后有存活腫瘤的患者生存期縮短，應行手術切除殘余病灶，無論術前β-HCG水平高低，均不影響術后存活期，但術前β-HCG逐漸升高者較降低者術后生存期縮短[13]。由于雙側肺的轉移灶病理類型及壞死程度較一致，對于一側轉移灶已完全壞死的病例，不需進一步切除對側肺轉移病灶[14]，通過病理學觀察化療后手術標本，可以了解化療敏感性，客觀評估化療療效，進一步指導輔助化療[15]。對化療敏感的原發(fā)性絨癌首次化療失敗后，可選用大劑量化療，并結合手術、自體骨髓移植及外周血干細胞回輸，可達到完全緩解[16]。有研究報道1例經BEP方案化療及放療后，縱隔原發(fā)灶及肺轉移灶明顯縮小，β-HCG水平降至正常，生存期超過16個月[9](遠超1～2個月的平均存活時間[5])的病例，提示化療放療序貫治療是廣泛肺轉移的縱隔原發(fā)性絨癌的可選策略。本例患者經過3個周期EP方案化療后，血β-HCG水平下降顯著、胸痛及發(fā)熱癥狀減輕，說明應用EP方案化療有效。

因為單純性絨癌少見，其他類型GCT可混有絨癌成分或有類似合體滋養(yǎng)細胞的區(qū)域，國際胸腺腫瘤協(xié)會(ITMIG)建議對縱隔腫物穿刺活檢時，使用19G穿刺針經胸帶芯穿刺活檢，至少獲取3條組織，以達到正確診斷目的[17]，本例標本采集合格，是正確病理診斷的前提。

病理學上，縱隔原發(fā)性絨癌形態(tài)學及免疫組化特點與其他部位絨癌一致，體積巨大，通常直徑>10 cm，質軟、廣泛出血，可有壞死，光鏡下可見分化不良的增生的滋養(yǎng)細胞片狀、叢狀分布，核分裂像多見。常見腫瘤破壞血管壁、大片出血及壞死。免疫組化染色特點為：絨癌滋養(yǎng)細胞CK7彌漫強(+)、SALL4(+)，合體滋養(yǎng)細胞hCG、α-inhibin及Glypican-3(+)，細胞滋養(yǎng)細胞p40及p63(+)，由于單純性絨癌少見，在形態(tài)學基礎上，有必要聯(lián)合免疫組化染色排除可能混合的其他GCT成分，雖然胚胎性癌、卵黃囊瘤、絨癌及畸胎瘤的上皮成分AE1/AE3均陽性，但絨癌特異性表達CK7[18]，精原細胞瘤還可表達OCT3/4、ALP、PLAP、CD117及D2-40，同時80%精原細胞瘤CAM5.2陽性[19]，胚胎性癌還可表達CD30，卵黃囊瘤還可表達Glypican-3及HNF1β[20-21]，其他需鑒別的疾病有：差分化癌、胸腺瘤、淋巴瘤及惡性黑色素瘤等。

目前原發(fā)性絨癌發(fā)病機制不清，有學者認為遺傳及先天性發(fā)育因素可能在疾病發(fā)生中起到一定作用：(1)Klinefelter綜合征及唐氏綜合征患者中GCT發(fā)病率升高[22-23]。Curry WA等[24]建議對于縱隔生殖細胞腫瘤患者行染色體核型分析；(2)胚胎期原始生殖細胞從卵黃囊壁向原始性腺部位沿中線遷移過程中發(fā)生異常[25]；(3)縱隔絨癌具有染色體改變i(12p)[26]。

綜上，縱隔原發(fā)性絨癌因其發(fā)病率低，預后差，對于年輕男性縱隔占位患者，應常規(guī)檢測AFP及β-HCG以達到早期診斷，應用BEP方案及放療或綜合治療以提高療效，延長生存期。