秦明陽(yáng)　梁芙茹

【關(guān)鍵詞】? 胰島素抵抗;2型糖尿病;阿爾茨海默病

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1

1胰島素抵抗與AD相關(guān)

在AD病程中，葡萄糖代謝功能失調(diào)是一個(gè)重要的中間環(huán)節(jié)。葡萄糖是大腦代謝活動(dòng)的主要能量來(lái)源，它需要胰島素的調(diào)節(jié)來(lái)達(dá)到最佳的細(xì)胞利用率。經(jīng)過(guò)不斷的探索，研究人員們發(fā)現(xiàn)AD患者腦中存在胰島素抵抗;同時(shí)，2型糖尿?。═2DM）其中的一個(gè)關(guān)鍵病理變化也是胰島素抵抗，由此推斷，T2DM可能是促使AD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。

胰島素是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的葡萄糖調(diào)節(jié)激素，并作用于胰島素受體（IR）。胰島素調(diào)節(jié)體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)突觸可塑性和認(rèn)知，并參與衰老相關(guān)的神經(jīng)變性。目前可以確定的是，胰島素抵抗或胰島素缺乏可以與Aβ的產(chǎn)生和tau蛋白磷酸化相互作用，上述的每種原因都可導(dǎo)致AD的發(fā)作和發(fā)展。

已經(jīng)有研究證實(shí)，非糖尿病或糖耐量異常的患者血糖水平的持續(xù)升高與隨年齡增長(zhǎng)的記憶障礙有關(guān)。胰島素參與與AD相關(guān)的大腦的多種復(fù)雜機(jī)制，高血糖或高胰島素血癥可以導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，進(jìn)而發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病。然而，這種變化背后的確切機(jī)制仍未完全闡明。早在2008年，就有學(xué)者提出了“AD屬于3型糖尿病”的理論：因?yàn)锳D是一種選擇性地涉及大腦并具有與T1DM和T2DM相似的分子和生化特征的糖尿病形式。

2胰島素抵抗造成AD的機(jī)制

腦內(nèi)胰島素抵抗在AD中很常見(jiàn)。胰島素發(fā)揮作用的機(jī)制之一是激活雷帕霉素的機(jī)械靶標(biāo)（有時(shí)稱(chēng)為雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)），通?？s寫(xiě)為mTOR。mTOR是許多蛋白質(zhì)的高度整合的復(fù)合物，并存在兩種功能不同的形式：mTORC1和mTORC2?；罨膍TORC1與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān)，除此之外，對(duì)自噬，線粒體功能，脂肪生成，生酮作用和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)也有一定的調(diào)控作用，并與葡萄糖代謝密切相關(guān)。它被生長(zhǎng)因子，氨基酸和高細(xì)胞能量狀態(tài)激活。

AD中的mTOR可以導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器（尤其是線粒體）聚集，這會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞過(guò)程受到抑制。這種導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的重要介質(zhì)存在于AD的早期階段，并且在aMCI腦和PCAD腦中也發(fā)現(xiàn)了自噬受損的證據(jù)。胰島素抵抗是mCI和AD腦中mTOR活化的另一個(gè)有害后果。這些mTOR介導(dǎo)的事件可能有助于解釋T2DM是AD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)。此外，在胰島素（INS）與神經(jīng)元膜上的胰島素受體（IR）結(jié)合后，IR發(fā)生二聚化和酪氨酸殘基的自身磷酸化。胰島素受體底物1（IRS1）識(shí)別IR的磷酸酪氨酸殘基并與IR結(jié)合，反過(guò)來(lái)導(dǎo)致在Tyr612和Tyr632上磷酸化IRS1，從而激活I(lǐng)RS1?；罨腎RS1導(dǎo)致胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的兩種途徑的磷酸化和活化，其中之一是PI3K-AKT途徑。磷酸化的PI3K導(dǎo)致AKT的磷酸化和活化，這導(dǎo)致雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）的機(jī)制靶標(biāo)的Ser2448的磷酸化，后者作為激酶被激活。活化的mTORC1激酶具有幾個(gè)關(guān)鍵的下游效應(yīng)，其損害神經(jīng)元存活（因此與阿爾茨海默病相關(guān)），包括抑制自噬和磷酸化。然后蛋白質(zhì)p70S6K成為激酶，其底物之一是IRS1的Ser307。一旦在Ser307上磷酸化，IRS1功能就會(huì)停止，導(dǎo)致其成為胰島素抵抗的標(biāo)志物。

3總結(jié)

胰島素抵抗被認(rèn)為是T2DM和AD發(fā)病機(jī)制中的主要危險(xiǎn)因素之一。迄今為止，還沒(méi)有與T2DM相關(guān)的AD臨床治療藥物?，F(xiàn)有證據(jù)顯示了T2DM 與AD 在退行性變化方面具有大量共同的分子機(jī)制，雖然兩者之間有明顯的差異，但是兩種疾病中胰島素信號(hào)通路的損傷卻十分值得關(guān)注。 我們期望今后更深層次的研究會(huì)為我們帶來(lái)更多相互作用關(guān)系的信息，從而為預(yù)防和治療AD與T2DM尋找新的靶點(diǎn)提供一些啟示。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Pardeshi R ， Bolshette N ， Gadhave K ， et al. Insulin signaling： An opportunistic target to minify risk of Alzheimers disease[J]. Psychoneuroendocrinology， 2017：S0306453016309921.

[2]Weise C M ， Kewei C ， Yinghua C ， et al. Left lateralized cerebral glucose metabolism declines in amyloid-β positive persons with mild cognitive impairment[J]. NeuroImage： Clinical， 2018， 20：286-296.

[3]Croteau E ， Castellano C A ， Fortier M ， et al. A cross-sectional comparison of brain glucose and ketone metabolism in cognitively healthy older adults， mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease.[J]. Experimental Gerontology， 2017， 107：18-26.