朱包良，湯海博，欒紹齋，蔡建明

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系艦船輻射醫(yī)學(xué)防護(hù)教研室，上海 200433； 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員五大隊(duì)15隊(duì)，上海 200433； 3.解放軍71239部隊(duì)93分隊(duì)，遼寧 營(yíng)口115003)

既往對(duì)Ras同源物GTP酶(Ras homologue guanosine triphosphate enzyme，Rho GTP酶)的認(rèn)識(shí)僅限于其在調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架方面的重要作用。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)顯示Rho GTP酶的激活與癌基因之間有多種聯(lián)系[1]。Rho GTP酶主要參與細(xì)胞極化、運(yùn)動(dòng)、侵襲、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、細(xì)胞骨架、細(xì)胞間黏附以及活性氧類(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)物形成等生理活動(dòng)[2]。Ras相關(guān)C3肉毒毒素亞基1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1)作為Rho GTP酶中最經(jīng)典的成員受到廣泛關(guān)注。Rac1除了參與細(xì)胞骨架重組、板狀偽足形成以及影響正常細(xì)胞間的黏附外，還與腫瘤存在密切聯(lián)系。郭世洲等[3]發(fā)表的Rac1與腫瘤相關(guān)的研究表明，Rac1與少數(shù)腫瘤(如乳腺癌、肝癌和胃腸道腫瘤)的發(fā)生、侵襲、凋亡以及心血管形成有關(guān)。隨著對(duì)Rac1研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)其他腫瘤與Rac1的異常也有關(guān)[4-6]。例如，新發(fā)現(xiàn)的腫瘤(如宮頸癌[7]、鼻咽癌[8])與Rac1介導(dǎo)的信號(hào)通路異常有關(guān)；既往研究過的腫瘤更是明確了某些亞型(如三陰性乳腺癌[9]、非小細(xì)胞肺癌[10])與Rac1表達(dá)異常升高有關(guān)；同時(shí)部分機(jī)制也更加明確，已經(jīng)確定了某些特定腫瘤與Rac1高活性突變體有關(guān)[11]?，F(xiàn)就Rac1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 Rac1的生理基礎(chǔ)

小GTP酶Ras超家族含5個(gè)亞組，即Ras、Rho、Rab、Ran和Arf。哺乳動(dòng)物共有20種Rho GTP酶，可分為兩大類：7種經(jīng)典Rho GTP酶(RhoA、RhoB、RhoC、Rac1、Rac2、Rac3和Cdc42)；13種非經(jīng)典Rho GTP酶(TC10、TCL、Chp1、Chp2、RhoG、Rnd1、Rnd2、Rnd3、RhoBTB1、RhoBTB2、RhoD、Rif和TTF[12])(圖1)。Rac1是Rho GTP酶的經(jīng)典成員之一，其基因存在于第7號(hào)染色體(7p22)上，由7個(gè)長(zhǎng)度超過29 kB的外顯子構(gòu)成；Rac1的選擇性剪切變異體Rac1b包含一個(gè)額外的外顯子3b，是一種主要在結(jié)腸癌和乳腺癌中表達(dá)的本構(gòu)活性突變體，即Rac1b處于持續(xù)激活狀態(tài)[13-14]。

Rac1：Ras相關(guān)C3肉毒毒素亞基1

Rac1作為一種分子開關(guān)有兩種狀態(tài)，即與GTP結(jié)合的激活態(tài)和與鳥苷二磷酸(guanosine diphosphate，GDP)結(jié)合的失活態(tài)。在鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)、GTP酶啟動(dòng)蛋白(GTPase-activating proteins，GAPs)和鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子(guanine nucleotide dissociation inhibitors，GDIs)3種分子的調(diào)節(jié)下，Rac1在激活態(tài)(與GTP結(jié)合)和失活態(tài)(與GDP結(jié)合)之間循環(huán)[15](圖2)。失活態(tài)Rac1-GDP在GEFs作用下生成激活態(tài)Rac1-GTP，激活態(tài)Rac1-GTP在GAPs作用下水解為失活態(tài)Rac1-GDP，胞液中的Rac1-GDP與GDIs結(jié)合維持失活狀態(tài)，Rac1-GDP-GDIs經(jīng)SRC作用磷酸化后解離為Rac1-GDP。GEFs的作用使Rac1從無活性的Rac1-GDP變?yōu)橛谢钚缘腞ac1-GTP；GAPs的作用使Rac1從有活性的Rac1-GTP變?yōu)闊o活性的Rac1-GDP；GDIs的作用是維持Rac1-GDP狀態(tài)。人類基因組含有60多種GEFs、70多種GAPs和4種GDIs，通常情況下，Rac1主要處于與GDP結(jié)合的失活態(tài)，而鎖定這種狀態(tài)需要依靠GDIs，因此，Rac1的激活首先需要與GDIs解離，而這個(gè)過程需在Rac1-GDIs解離因子的作用下，通過SRC(sarcoma)家族酪氨酸蛋白激酶使Rac1-GDIs復(fù)合物磷酸化，從而使Rac1解離為Rac1-GDP，然后在GEFs的作用下，從無活性的Rac1-GDP變?yōu)橛谢钚缘腞ac1-GTP[16]。需要強(qiáng)調(diào)的是，GEFs的作用使GDP從Rac1-GDP上水解下來，并不會(huì)增加Rac1與GTP的結(jié)合力。事實(shí)上，Rac1與GTP和GDP的結(jié)合力相當(dāng)，只是GTP的濃度遠(yuǎn)高于GDP，Rac1正常的內(nèi)源性GTP/GDP轉(zhuǎn)換活性是維持其正常生理作用的關(guān)鍵因素[17]。

GEFs：鳥嘌呤核苷酸交換因子；GAPs：GTP酶啟動(dòng)蛋白；GDIs：鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子；Rac1：Ras相關(guān)C3肉毒毒素亞基1

激活態(tài)Rac1-GTP通過直接或間接作用啟動(dòng)下游效應(yīng)分子，從而啟動(dòng)信號(hào)通路，主要與5種下游效應(yīng)分子結(jié)合產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用(圖3)：肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和細(xì)胞極性的直接調(diào)節(jié)因子；混合蛋白，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activatar of transcription 3，STAT3)和核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)；p21活化蛋白激酶(p21-activated kinases，PAK)；酪氨酸激酶；磷脂激酶，如磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)[16,18]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞黏附的調(diào)節(jié)與細(xì)胞極性的建立和保持密切相關(guān)[19]。與野生型細(xì)胞相比，Rac1剔除的細(xì)胞細(xì)胞間黏附作用增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)基質(zhì)的侵襲減弱[20]。Rac1信號(hào)異?？赡軙?huì)破壞細(xì)胞緊密連接的功能，從而增加細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)[21]。肌動(dòng)蛋白骨架具有促進(jìn)細(xì)胞突起和收縮的功能，是細(xì)胞遷移的主要驅(qū)動(dòng)力。Rac1可誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組，使成纖維細(xì)胞形成板狀偽足和膜褶；同時(shí)Rac1也是細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂的調(diào)節(jié)因子，是細(xì)胞周期G2晚期中心體中PAK募集和啟動(dòng)的先決條件[22]，但PAK并非由Rac1直接啟動(dòng)，可能是被PAK自磷酸化或PAK上游激酶(如3-磷酸肌醇依賴性激酶1)啟動(dòng)。此外，Rac1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物的組成部分，是體內(nèi)ROS產(chǎn)生的先決條件[23]。

Rac1：Ras相關(guān)C3肉毒毒素亞基1；STAT3：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3；NF-κB：核因子κB；PAK：p21活化蛋白激酶；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶

2 Rac1異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

隨著對(duì)Rac1研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)多種腫瘤的發(fā)生、存活、轉(zhuǎn)移、抗凋亡、耐藥性等腫瘤特性直接或間接與Rac1異常有關(guān)。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，Rac1可通過啟動(dòng)NF-κB調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和增殖[24]。

2.1Rac1活性異常與腫瘤的關(guān)系 Rac1活性異常增高主要與Rac1分子本身結(jié)構(gòu)突變或被上游分子異常啟動(dòng)有關(guān)；而Rac1活性降低與內(nèi)源性和外源性因素有關(guān)，內(nèi)源性因素主要是通過間接作用降低Rac1活性，而外源性因素主要作用于GEFs影響Rac1啟動(dòng)，從而影響腫瘤的生物學(xué)特性。

2.1.1Rac1基因突變促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展 隨著人類基因組計(jì)劃的完成和實(shí)驗(yàn)方法的更新，過去幾十年間確認(rèn)了多種癌基因，而且部分腫瘤與Rac1基因突變存在一定的聯(lián)系。有研究表明，9.2%的太陽暴露黑色素瘤與Rac1突變體Rac1-P29S有關(guān)，Rac1-P29S高度保守開關(guān)1區(qū)的29位脯氨酸被絲氨酸取代[11,25]。Revach等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，Rac1-P29S的活性顯著高于野生型，純合子Rac1-P29S的活性高于雜合子Rac1-P29S；此外，突變體Rac1-P29S和野生型Rac1對(duì)黑色素瘤侵襲性偽足功能的影響是通過不同的信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的，說明Rac1點(diǎn)突變后，不僅活性增加了，其信號(hào)通路也發(fā)生了改變。Krauthammer等[25]發(fā)現(xiàn)，Rac1-P29S是黑色素瘤中繼BRAF(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)和NRAS(neuroblastoma RAS viral[V-ras] oncogene homolog)兩個(gè)癌基因后，第三個(gè)最常見的突變體。Rac1-P29S除了與太陽暴露的黑色素瘤有關(guān)，也與其他腫瘤密切相關(guān)。Kawazu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-157中也存在Rac1-P29S。除了突變體Rac1-P29S外，越來越多的突變體被發(fā)現(xiàn)與腫瘤有關(guān)。Kawazu等[27]在纖維肉瘤細(xì)胞株HT1080中發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)Rac1突變體Rac1-N92I，Rac1-N92I是Rac1基因P環(huán)靠近 D11的第516位腺嘌呤(A)轉(zhuǎn)位成了胸腺嘧啶(T)，導(dǎo)致編碼蛋白92位的天冬氨酸被異亮氨酸取代；Rac1還有其他兩個(gè)突變體，即Rac1-C157Y和Rac1-P179L，其中Rac1-C157Y主要存在于肺腺癌，Rac1-P179L主要存在于皮膚鱗狀細(xì)胞[27]。所有Rac1突變體均有一個(gè)共同特性，即本構(gòu)活性，其實(shí)質(zhì)上是快周期突變體，即Rac1突變體能快速從失活態(tài)(與GDP結(jié)合)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)(與GTP結(jié)合)[11,25]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，所有這些突變體均能與非水解GTP類似物(GTPγS)快速結(jié)合癌，導(dǎo)致這種現(xiàn)象發(fā)生的原因不是因?yàn)檫@些突變體喪失了內(nèi)在的GTP酶活性，而是因?yàn)镚DP的解離加快；其中，突變體Rac1-C157Y比較特殊，它與GDT和GTP的解離均加快，因此其轉(zhuǎn)化特性比其他突變體要溫和一些[27]。綜上所述，Rac1突變后其突變體處于持續(xù)高活性狀態(tài)，且Rac1與細(xì)胞分化、黏附等特性有關(guān)，同時(shí)啟動(dòng)了其他信號(hào)通路，因此導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.2Rac1被異常調(diào)節(jié)與腫瘤的關(guān)系 除了基因突變，Rac1活性異常的另一個(gè)重要原因是受到上游調(diào)節(jié)因子的異常調(diào)節(jié)。前文已述，Rac1活性受GEFs、GAPs和GDIs的調(diào)控，其中GEFs是Rac1啟動(dòng)的關(guān)鍵分子，因此Rac1的啟動(dòng)主要受GEFs調(diào)節(jié)。幾乎所有的GEFs均具有一個(gè)脂質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域Pleckstrin同源域(PH)、DOCK同源域1(DHR-1)或Bin-Amphiphysin-Rvs域(BAR)[28-29]。由于PH和DHR-1對(duì)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸和磷脂酰肌醇3,5-三磷酸等不同脂質(zhì)的結(jié)合特異性和親和力不同[29-30]，因此GEFs可能會(huì)定向于特定的質(zhì)膜結(jié)構(gòu)域。相反，Rac1局部啟動(dòng)后會(huì)在質(zhì)膜上從GEFs優(yōu)勢(shì)區(qū)向GDIs優(yōu)勢(shì)區(qū)緩慢擴(kuò)散[31]，這種現(xiàn)象可能是為了保持Rac1-GTP與Rac1-GDP之間的平衡。

T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子(T lymphoma invasion and metastasis induction factor，TIAM)是Rac1最常見的GEFs。研究發(fā)現(xiàn)，TIAM高表達(dá)會(huì)促進(jìn)肺腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[32]；另外，三陰性乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和藥物抵抗也與TIAM引起的Rac1活性上調(diào)有關(guān)，原因是種族間高度同源保守的TUFT1(tuftelin 1)與p85α(Rab5的GAPs)結(jié)合啟動(dòng)Rab5，Rab5募集TIAM上調(diào)Rac1活性，通過啟動(dòng)NF-κB通路和抑制凋亡蛋白活性促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[9]。NSC23766是第一個(gè)特異性Rac1抑制劑，Rac1抑制劑通過與GEFs上的特異性結(jié)構(gòu)域結(jié)合使GEFs失活，從而使Rac1不能被激活(圖4)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NSC23766特異性抑制TIAM和Trio介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化，但并不影響Vav介導(dǎo)的信號(hào)通路，同時(shí)也不影響其他Rho GTP酶(如RhoA、Cdc42)的啟動(dòng)[33]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NSC23766抑制Rac1活性后可抑制肺癌細(xì)胞遷移、侵襲以及肌動(dòng)蛋白骨架的重新排列[34]，也可降低腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附。在其他腫瘤模型中，NSC23766可以抑制Rac1介導(dǎo)的致瘤作用[35]。另有實(shí)驗(yàn)室研究也發(fā)現(xiàn)，NSC23766能夠抑制小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞照射后的活力[36]。其他Rac1的GEFs異常也與腫瘤有關(guān)，如原癌基因Vav3也是一種GEFs，81%的人類乳腺腫瘤存在Vav3過表達(dá)[37]。Trio是一種與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有關(guān)的GEFs，主要存在于預(yù)后差的乳腺癌中[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制Rac1活性可以降低乳腺癌的侵襲性[4]。P-Rex1(PIP3-dependent Rac exchanger 1)是第一個(gè)被鑒定的P-Rex家族成員，最初從中性粒細(xì)胞中純化而來，在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶形成ROS的過程中起著重要作用，它也是一種GEFs，主要存在于乳腺和前列腺腫瘤中[39-41]。Wertheimer等[42]報(bào)道，生長(zhǎng)因子heregulin β1可持續(xù)增強(qiáng)Rac1在乳腺癌細(xì)胞中的活性，但未證明heregulin β1是否是一種GEFs。以上結(jié)果說明，通過GEFs增高Rac1活性會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但抑制GEFs降低Rac1活性可以抑制或降低腫瘤細(xì)胞的惡性行為，產(chǎn)生抑癌效應(yīng)。

Rac1：Ras相關(guān)C3肉毒毒素亞基1；GEFs：鳥嘌呤核苷酸交換因子

其他原因?qū)е碌腞ac1活性增強(qiáng)也與部分腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。在人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)陽性的宮頸癌中，HPV病毒編碼的E6蛋白通過Rac1/NF-κB/白細(xì)胞介素-6信號(hào)通路啟動(dòng)STAT3活性，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖和存活[7]。在低氧環(huán)境下，NEDD9(neural precursor cell expressed developmentally down-regulated 9)基因通過上調(diào)Rac1活性促進(jìn)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[43]。然而，Rac1活性降低可下調(diào)去泛素化酶Usp9X，使骨髓細(xì)胞白血病蛋白1(myeloid cell leukemia-1，Mcl-1)的穩(wěn)定性降低，抑制Rac1活性的同時(shí)聯(lián)合抑制Bcl-2/Bcl-xL可在多種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同促凋亡和抗轉(zhuǎn)移作用，使雞胚絨毛膜上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成瘤能力顯著減弱[44]。鼻咽癌一直是臨床比較棘手的問題，新的抑癌基因白細(xì)胞黏附樣分子CHL1(close homologue of L1)可顯著抑制鼻咽癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制之一是通過PI3K/蛋白激酶B通路抑制Rac1/Cdc42信號(hào)通路活性，影響板狀偽足和絲狀偽足的形成[45]。二烯丙基二硫也可通過PI3K/蛋白激酶B抑制Rac1介導(dǎo)的PAK1-LIMK1(lim kinase 1)-Cofilins通路，阻斷結(jié)腸癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移[46]。此外，阻斷PI3K與Rac1之間的作用，可使表皮生長(zhǎng)因子突變體驅(qū)動(dòng)的肺癌消退[47]。表皮分化調(diào)節(jié)因子ΔNp63α上調(diào)微RNA(micro RNA，miRNA/miR)-320a，miR-320a下調(diào)蛋白激酶Cγ亞型，導(dǎo)致Rac1磷酸化抑制，結(jié)果抑制了癌細(xì)胞的侵襲性[48]。

綜上所述，無論通過GEFs還是其他因素，在眾多腫瘤中均可看到Rac1活性增強(qiáng)，當(dāng)Rac1特異性抑制劑NSC23766、化合物二烯丙基二硫或者一些調(diào)節(jié)因子抑制Rac1活性后，腫瘤也均被抑制，說明Rac1活性過度增強(qiáng)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.2Rac1表達(dá)異常與腫瘤的關(guān)系 除了Rac1活性異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)外，Rac1表達(dá)異常也與腫瘤有關(guān)。例如，部分非小細(xì)胞肺癌患者早期手術(shù)預(yù)后不良與Rac1表達(dá)增高呈相關(guān)性[49]，這可能與非小細(xì)胞肺癌腫瘤干細(xì)胞中Rac1的高表達(dá)會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的惡性行為有關(guān)[10]。這種情況在其他腫瘤中也同樣存在，如在血液病中，Rac1表達(dá)上調(diào)可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1驅(qū)動(dòng)的干細(xì)胞白血病/淋巴瘤綜合征白血病的發(fā)生[50]，且與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及分化不良有關(guān)[51]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞株(Lovo、SW480、SW620、SW1116和HT29)中Rac1也過表達(dá)，而Rac1缺失則可抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲[52]。另外，在其他實(shí)驗(yàn)中也觀察到抑制Rac1表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖或侵襲。例如，Peng等[53]通過miR-142-3p降低Rac1水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可抑制葡萄膜黑色素瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。另外，通過基因剔除技術(shù)剔除Rac1基因發(fā)現(xiàn)，雖然增加了細(xì)胞的機(jī)械變形能力，但同時(shí)也降低了細(xì)胞侵襲基質(zhì)的能力[20]。臨床上，某些抗腫瘤藥的作用機(jī)制也是通過抑制Rac1表達(dá)達(dá)到抗癌效果的，如雷公藤甲素，其作用機(jī)制之一便是誘導(dǎo)產(chǎn)生miR-146a，miR-146a作用于RhoA和Rac1信使RNA使其表達(dá)降低，從而抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[54]。綜上所述，不管是在實(shí)體腫瘤還是在血液病中，Rac1表達(dá)增高不僅與腫瘤惡性行為增加有關(guān)，還與患者預(yù)后具有相關(guān)性。在實(shí)驗(yàn)室或臨床中，通過降低Rac1水平能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲等惡性行為，從而達(dá)到抗腫瘤的目的，說明Rac1表達(dá)過高與很多腫瘤的惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)。

3 小 結(jié)

Rac1在細(xì)胞生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，且越來越多的腫瘤與Rac1異常有關(guān)。致瘤因素通過直接或間接途徑上調(diào)Rac1活性或表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，而下調(diào)Rac1活性或表達(dá)則可減弱腫瘤的惡性行為。目前研究的重點(diǎn)是找到特異性Rac1抑制劑，達(dá)到抗腫瘤的目的。除了NSC23766外，還有多種Rac1特異性抑制劑可在不影響RhoA和Cdc42激活的前提下選擇性抑制Rac1的激活。而后期研究的重點(diǎn)主要包括：通過基因靶向修復(fù)或失活Rac1突變體，達(dá)到治療或抑制腫瘤的目的；研究Rac1與其他致癌因素間的協(xié)同作用，主要是信號(hào)通路相互交叉的部分；通過明確作用機(jī)制，積極研制更有效的抗癌藥物。