齊靜，鄒德玲

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的原因之一[1]。目前，我國(guó)心血管疾病的患病率仍處于持續(xù)上升階段，據(jù)估計(jì)冠心病的現(xiàn)患病人數(shù)為1 100 萬(wàn)，且心血管疾病的死亡率居于首位，高于腫瘤及其他疾病[2]。這不僅對(duì)人類的生命健康構(gòu)成了巨大威脅，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)已成為治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的有效方法，冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)不僅手術(shù)創(chuàng)口小，術(shù)后恢復(fù)快，治療效果也較明顯。盡管冠狀動(dòng)脈支架置入技術(shù)已隨著時(shí)代的發(fā)展不斷進(jìn)步，但支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)仍是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療靶病變失敗的最常見原因[3]。隨著藥物洗脫支架的出現(xiàn)很大程度地降低了ISR的風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)SR的發(fā)生率仍較高，可達(dá)3%～20%[4]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是ISR的重要危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者術(shù)后ISR的發(fā)生率增加2～4倍[5]，對(duì)于這部分患者在支架置入術(shù)后需特別注意。本研究旨在分析T2DM患者冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年1月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院因急性冠狀動(dòng)脈綜合征進(jìn)行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)并置入藥物洗脫支架的148例T2DM患者的臨床資料，術(shù)后患者均規(guī)律口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物以及他汀類降脂藥物。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并T2DM的患者；②ISR定義為冠狀動(dòng)脈靶血管的支架管腔內(nèi)直徑狹窄≥50%，也包括支架兩端5 mm以內(nèi)的冠狀動(dòng)脈。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史的患者；②合并先天性心臟病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫系統(tǒng)疾病的患者；③合并嚴(yán)重腎功能不全的患者?；颊呔谛g(shù)后6～12個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查結(jié)果將40例發(fā)生ISR的患者作為再狹窄組，剩余108例未發(fā)生ISR的患者作為未狹窄組。

1.2方法 患者均行冠狀動(dòng)脈藥物涂層支架置入術(shù)。手術(shù)方法：給予局部麻醉，經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈置入動(dòng)脈鞘，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將導(dǎo)管置入冠狀動(dòng)脈狹窄處，注入造影劑，完善冠狀動(dòng)脈造影明確冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度，存在一支以上冠狀動(dòng)脈主干或分支狹窄程度≥70%者，由經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)師進(jìn)行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，將球囊擴(kuò)展支架緩慢地送入冠狀動(dòng)脈狹窄處，進(jìn)行定位，緩慢地對(duì)球囊進(jìn)行充盈并釋放支架。擴(kuò)張球囊的壓力應(yīng)緩慢、少量、多次，注意釋放壓力小于支架的命名壓，緩慢地將球囊導(dǎo)管撤出，再次造影，證實(shí)支架釋放成功，手術(shù)完成。術(shù)后所有患者均給予阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg每日1次或替格瑞洛90 mg每日2次，阿托伐他汀20 mg每晚1次或瑞舒伐他汀10 mg每晚 1次，長(zhǎng)期口服?；颊呔谛g(shù)后6～12個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 ①收集整理影響ISR的危險(xiǎn)因素，包括性別、年齡、體重、高血壓史、糖尿病年限、吸煙史、既往心腦血管疾病史、置入的支架情況以及用藥情況等。二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))的用量為0.5 g，每日3次或每日2次口服，根據(jù)病史的記錄二甲雙胍口服時(shí)間長(zhǎng)于6個(gè)月即標(biāo)記為應(yīng)用二甲雙胍。②比較兩組的糖化血紅蛋白、空腹血糖、肌酐、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等化驗(yàn)指標(biāo)。所有患者的血脂及空腹血糖化驗(yàn)均抽取外周靜脈血3 mL，2 330×g離心5 min分離血清，采用美國(guó)雅培C1600生化分析儀檢測(cè)上述血脂成分及空腹血糖水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，血脂的試劑盒購(gòu)自日本和光株式會(huì)社(批號(hào)：55230UQ05)，空腹血糖的試劑盒為原裝雅培(批號(hào)：402AIJ)，采用己糖激酶法。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床資料比較 148例患者平均復(fù)查造影時(shí)間為(11±3)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、體重、高血壓史、糖尿病年限、吸煙史、家族史、心腦血管及外周血管疾病史、糖化血紅蛋白、空腹血糖、肌酐、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、LDL-C≤1.4 mmol/L的比例以及β受體阻滯劑比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；再狹窄組應(yīng)用胰島素的比例高于未狹窄組，應(yīng)用二甲雙胍的比例低于未狹窄組，支架直徑小于未狹窄組，支架長(zhǎng)度長(zhǎng)于未狹窄組(P<0.05)。見表1。

2.2ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 以是否發(fā)生ISR為因變量，以性別(男性=1，女性=0)、年齡、高血壓史(有高血壓=1，無(wú)高血壓=0)、吸煙史(吸煙=1，無(wú)吸煙=0)、應(yīng)用胰島素(應(yīng)用=1，未應(yīng)用=0)、應(yīng)用二甲雙胍(應(yīng)用=1，未應(yīng)用=0)、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、支架直徑、支架長(zhǎng)度及β受體阻滯劑的應(yīng)用(應(yīng)用=1，未應(yīng)用=0)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，支架長(zhǎng)度是ISR的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，應(yīng)用二甲雙胍和支架直徑是ISR的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

3 討 論

隨著我國(guó)人口老齡化，急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病率呈不斷升高趨勢(shì)，目前冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后發(fā)生ISR仍是嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，藥物洗脫冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后仍存在較高的ISR發(fā)生率[6-7]。而目前ISR的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能由于血管內(nèi)皮損傷刺激平滑肌細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)增加所致[8]。T2DM患者的ISR發(fā)生率較高，原因可能為T2DM患者的炎癥細(xì)胞因子多處于高水平，同時(shí)高血糖及高濃度的糖基化終末產(chǎn)物可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和鈣化[9]，這些情況對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生以及進(jìn)展有重要作用[10]。臨床研究證實(shí)，糖尿病是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后ISR最有力的臨床預(yù)測(cè)因素之一[8,11]。本研究中，T2DM患者冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后ISR的發(fā)生率為27.03%(40/148)，處于較高水平，分析原因可能為T2DM患者屬于發(fā)生ISR的高危人群，同時(shí)T2DM患者心絞痛的癥狀不典型，部分支架未狹窄的患者未能按時(shí)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，使得支架未狹窄的患者少于實(shí)際情況，缺少部分支架未狹窄的患者。另外，本研究結(jié)果顯示未狹窄組與再狹窄組的支架直徑和支架長(zhǎng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且再狹窄組的支架直徑更小，支架長(zhǎng)度更長(zhǎng)；Logistic回歸分析顯示，支架長(zhǎng)度是ISR的危險(xiǎn)因素，而支架直徑是ISR的保護(hù)因素，這與既往研究[12]結(jié)果相符。有研究發(fā)現(xiàn)，病變外支架長(zhǎng)度每增加10 mm，術(shù)后支架內(nèi)狹窄率增加4%[4]。

表1 兩組急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并T2DM患者的臨床資料比較

表2 ISR的多因素Logistic回歸分析

胰島素在糖尿病患者中的應(yīng)用歷史悠久。近年來(lái)有研究表明，冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后使用胰島素治療的T2DM患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于非胰島素治療的T2DM患者[13]。結(jié)合既往的研究考慮高胰島素血癥可能影響支架內(nèi)狹窄的原因包括：醫(yī)源性高胰島素血癥可能增加促炎癥巨噬細(xì)胞反應(yīng)，刺激激素過(guò)度激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，破壞內(nèi)皮介質(zhì)的平衡合成和釋放，影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，干擾血流動(dòng)力學(xué)控制和心血管功能[14]。但胰島素應(yīng)用對(duì)于支架內(nèi)再狹窄的影響仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

二甲雙胍作為胰島素的增敏劑，是T2DM患者治療的基石，它的降糖作用包括抑制肝臟的糖異生，增加外周葡萄糖的攝取以及胰島素的敏感性，還能夠改善血脂的代謝[15]。研究表明，二甲雙胍能降低冠心病患者的心血管死亡率、全因死亡率以及減少心血管事件發(fā)生，尤其是對(duì)合并糖尿病和心力衰竭的患者，其作用優(yōu)于磺脲類藥物[16]。近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，二甲雙胍具有抗炎、抗凋亡及降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，對(duì)心肌梗死的再灌注損傷有保護(hù)作用[17]。也有研究顯示，二甲雙胍可減少糖尿病前期患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的功能不全，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[18]，也可降低T2DM的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分，冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分是公認(rèn)的心血管事件危險(xiǎn)因素[19]。同時(shí)，二甲雙胍可幫助預(yù)防糖尿病前期患者的冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化[20]。

二甲雙胍不僅可以減輕糖尿病前期患者的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)，還可改善葡萄糖代謝的能力[21]。本研究中，兩組的體重、糖化血紅蛋白及空腹血糖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示二甲雙胍對(duì)T2DM患者的心血管作用不只通過(guò)降糖與減輕體重，有研究支持它具有直接的心血管保護(hù)效果，但此效果的產(chǎn)生與它的降糖作用無(wú)關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，再狹窄組應(yīng)用二甲雙胍的比例低于未狹窄組(P<0.05)；同時(shí)多因素Logistic回歸分析顯示，應(yīng)用二甲雙胍是ISR的保護(hù)因素，考慮二甲雙胍對(duì)于ISR的發(fā)生可能具有保護(hù)作用。二甲雙胍對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心血管的保護(hù)機(jī)制可能是它能夠激活 AMP活化蛋白激酶，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥細(xì)胞因子水平，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性[18,23-24]。AMP活化蛋白激酶α1與動(dòng)脈粥樣硬化鈣化相關(guān)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，消融血管平滑肌細(xì)胞中AMP活化蛋白激酶α1可以促進(jìn)飲食誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化鈣化[25]。同時(shí)，二甲雙胍也能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞以及促血管生成細(xì)胞的數(shù)量和功能發(fā)揮潛在的心臟保護(hù)作用，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的降低在減少內(nèi)皮修復(fù)和心血管疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用[26]。二甲雙胍不僅有上述心血管的保護(hù)作用，其安全性也較高，有研究證實(shí)與其他降糖藥物相比，二甲雙胍并未增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，均未發(fā)現(xiàn)致死性或非致死性乳酸酸中毒病例[27]。另外，二甲雙胍價(jià)格便宜，服用方便，不良反應(yīng)少，臨床獲益大，可以進(jìn)一步降低醫(yī)療費(fèi)用。

綜上所述，應(yīng)用二甲雙胍和較大直徑支架是T2DM患者ISR發(fā)生的保護(hù)因素，而較長(zhǎng)的支架長(zhǎng)度是ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但本研究為回顧性研究，樣本量少，可能造成一定的偏倚。另外，僅能根據(jù)入院病史記錄來(lái)判斷患者二甲雙胍的用量及使用情況，在今后的研究中需增加樣本量進(jìn)行前瞻性研究并密切隨訪，減少混雜因素，且二甲雙胍對(duì)支架后血管內(nèi)皮的作用仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究論證。