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        子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌的中國(guó)專家共識(shí)(2020年版)

        2020-09-02 07:39:44中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)青年工作委員會(huì)
        醫(yī)學(xué)綜述 2020年16期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)膜輔助化療

        中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)青年工作委員會(huì)

        子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,根據(jù)“二元論”學(xué)說,傳統(tǒng)上將子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌和Ⅱ型非雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌(uterine clear cell carcinoma,UCCC)屬于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌,占全部子宮內(nèi)膜癌的1%~5.5%[1]。近年來UCCC占比有所增加,在最新的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中,UCCC患者所占比例高達(dá)10%[2],UCCC占比之所以逐年升高,除外發(fā)病率真實(shí)增高,還可能與UCCC探索性研究的進(jìn)展有關(guān)。目前透明細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制研究不如漿液性癌充分,已有關(guān)于透明細(xì)胞上皮內(nèi)瘤變/癌變?yōu)榇祟惸[瘤前期病變的描述[3-4]。有研究提出,妊娠期應(yīng)用己烯雌酚、遺傳易感性、微衛(wèi)星重復(fù)序列不穩(wěn)定性、Bcl-2過表達(dá)、p53基因突變、人乳頭瘤病毒感染、環(huán)境因素等與UCCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)[5]。與子宮內(nèi)膜樣腺癌相比,UCCC患者往往伴有臨床分期晚、深肌層浸潤(rùn)、淋巴血管間隙受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等高風(fēng)險(xiǎn)因素,患者的腫瘤結(jié)局不良,復(fù)發(fā)率及死亡率均較高,預(yù)后較差,國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)Ⅱ期及以上分期患者5年生存率長(zhǎng)期徘徊在50%以下[6-7]。

        1 臨床表現(xiàn)

        1.1癥狀 UCCC患者的臨床表現(xiàn)與其他組織學(xué)類型內(nèi)膜癌相似,多以異常陰道流血和陰道排液為主要表現(xiàn)。絕經(jīng)前患者可表現(xiàn)為經(jīng)期延長(zhǎng)和(或)經(jīng)量增多,絕經(jīng)后患者多表現(xiàn)為少量異常陰道流血。陰道排液多為血性或漿液性分泌物,如合并感染,分泌物表現(xiàn)為膿血性或伴有惡臭味。病變累及宮頸者可因腫瘤組織堵塞宮頸口并發(fā)感染引起宮腔積膿,同時(shí)出現(xiàn)下腹痛及發(fā)熱等全身表現(xiàn)。疾病進(jìn)展浸潤(rùn)宮旁組織時(shí),可出現(xiàn)下腹部或腰骶部疼痛等癥狀,晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可有貧血、惡病質(zhì)等全身表現(xiàn)。

        1.2體征 早期患者行婦科檢查時(shí)通常無異常,異常陰道流血者行婦科檢查可見血液自宮頸管流出。晚期患者可觸及子宮增大伴有壓痛,宮腔積膿者壓痛明顯,偶有膿液或糟脆組織自宮腔流出,累及宮頸時(shí)可觸及宮頸增粗、質(zhì)硬,部分患者宮頸表面可見菜花樣糟脆組織。病變累及子宮周圍組織時(shí),可捫及子宮位置固定或于宮旁觸及不規(guī)則結(jié)節(jié)樣組織。

        專家共識(shí):UCCC患者的臨床表現(xiàn)與其他組織學(xué)類型內(nèi)膜癌相似,多以異常陰道流血、排液為主要表現(xiàn)。婦科檢查時(shí)出現(xiàn)不同體征預(yù)示腫瘤累及范圍不同。

        2 病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué)

        2.1組織形態(tài)學(xué)特征 “透明細(xì)胞癌”最早于1967年由Scully和Barlow[8]提出,可能起源于苗勒管,常發(fā)生于萎縮的子宮內(nèi)膜背景中,也可見于內(nèi)膜息肉內(nèi),顯微鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性、乳頭狀和(或)管狀囊性結(jié)構(gòu),實(shí)性結(jié)構(gòu)由透明細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞混合組成,而乳頭狀、管狀囊性結(jié)構(gòu)主要由靴釘狀細(xì)胞組成,透明細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞混雜其中[9]。腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)富含糖原是絕大多數(shù)UCCC具有的特征性結(jié)構(gòu),胞質(zhì)糖原含量不等,靴釘狀細(xì)胞是癌細(xì)胞釋放糖原,丟失大部分細(xì)胞質(zhì)所致,提示腫瘤細(xì)胞有絲分裂活躍。腫瘤細(xì)胞呈立方,扁平或鞋釘樣,細(xì)胞膜清晰,核大,核仁明顯,除細(xì)胞質(zhì)透明外,囊腺狀、乳頭狀或?qū)嵭缘榷鄻由L(zhǎng)方式是透明細(xì)胞癌的特點(diǎn),肌層浸潤(rùn)多見。單純UCCC較少見,往往兼有其他組織學(xué)類型,如子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性乳頭狀癌等,稱為混合性UCCC。UCCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)透明細(xì)胞成分占比不同有不同的定義,多數(shù)研究認(rèn)為當(dāng)透明細(xì)胞成分所占比例≥50%時(shí)可診斷為透明細(xì)胞癌,也有將這一標(biāo)準(zhǔn)界定為≥25%者[6,10]。

        2.2分子分型 近年來有大量證據(jù)表明,UCCC是一種生物學(xué)、臨床和遺傳上不同于其他組織學(xué)類型的疾病,傳統(tǒng)的“二元論”分類無法反映其實(shí)際異質(zhì)性。癌癥基因組圖譜計(jì)劃結(jié)合體細(xì)胞突變,拷貝數(shù)變化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性數(shù)據(jù)將子宮內(nèi)膜癌分為4型[11]:POLE突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因低拷貝型和基因高拷貝型,但由于UCCC組織學(xué)類型的稀有性,其基因組圖譜相關(guān)數(shù)據(jù)較少。Talhouk等[12]基于錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)、POLE突變分析、p53蛋白免疫組織化學(xué)提出子宮內(nèi)膜癌前瞻性分子風(fēng)險(xiǎn)分類,將子宮內(nèi)膜癌分為錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型、POLE核酸外切酶結(jié)構(gòu)域突變型(POLE exonuclease domain mutations,POLE EDM)、p53突變型和p53野生型。有研究應(yīng)用子宮內(nèi)膜癌前瞻性分子風(fēng)險(xiǎn)分類模型對(duì)UCCC的遺傳背景進(jìn)行探究,結(jié)果顯示,既往在子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌中證實(shí)的分子亞型均存在于UCCC中,包括POLE EDM、錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型、高拷貝數(shù)(漿液性癌)/p53突變和低拷貝數(shù)低(子宮內(nèi)膜樣癌)/p53野生型,單因素分析結(jié)果顯示,這些亞型均與患者無病生存率顯著相關(guān),p53突變型腫瘤結(jié)局較差,而POLE突變型預(yù)后較好[13]。盡管目前子宮內(nèi)膜癌的分子分型尚未統(tǒng)一,但以分子分型為基礎(chǔ)的免疫治療、靶向治療等精準(zhǔn)治療仍在不斷探索中,期待進(jìn)行更多相關(guān)研究為UCCC的分類及后續(xù)輔助治療方式的選擇提供證據(jù)支持。

        2.3免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué) 既往認(rèn)為UCCC的免疫組織化學(xué)及基因特征與Ⅰ型、Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌有交叉。近年來分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn),與其他組織學(xué)類型相比,UCCC具有獨(dú)特的免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué)特征,典型表現(xiàn)為肝細(xì)胞核因子1β陽(yáng)性、Napsin A陽(yáng)性,雌激素受體陰性、孕激素受體陰性、p53呈野生型表達(dá)[14]。Napsin A和肝細(xì)胞核因子1β在透明細(xì)胞癌中的表達(dá)水平顯著高于子宮漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌,肝細(xì)胞核因子1β表達(dá)具有高度敏感性,但特異性差[9]。免疫組織化學(xué)在鑒別子宮透明細(xì)胞癌與合并透明細(xì)胞成分的子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌時(shí)具有一定價(jià)值,但仍存在一定的局限性。UCCC中雌激素受體、孕激素受體的缺失和Ki-67表達(dá)水平與子宮漿液性乳頭狀癌相似,p53的表達(dá)率高于子宮內(nèi)膜樣腺癌,但明顯低于子宮漿液性乳頭狀癌[15]。Napsin A在UCCC中的表達(dá)率為67%~93%,顯著高于子宮內(nèi)膜樣腺癌和子宮漿液性癌,Glypican 3在部分UCCC中呈高表達(dá),而在子宮漿液性癌和內(nèi)膜樣癌中均未發(fā)現(xiàn)表達(dá)[16-17]。研究表明,30%~40%的UCCC發(fā)生人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10,PTEN)和TP53突變,約20%的磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α(phosphoinositide-3-kinase cata-lytic subunit α,PIK3CA)突變,KRAS突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性發(fā)生率為10%~15%,26%發(fā)生AT豐富結(jié)構(gòu)域1A基因(AT-rich interactive domain 1A,ARID1A)基因編碼的BAF250a蛋白丟失,但ARID1A基因未發(fā)生突變[18]。

        專家共識(shí):UCCC的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,具有獨(dú)特的分子學(xué)特征,有別于傳統(tǒng)的Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌,與傳統(tǒng)界定的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌亦有差異,進(jìn)一步研究UCCC的發(fā)病機(jī)制及分子分型有助于其具體分類及后續(xù)免疫治療、靶向治療等治療方式的選擇,推薦進(jìn)行分子病理學(xué)診斷,以指導(dǎo)UCCC的個(gè)體化治療。

        3 輔助檢查

        3.1影像學(xué)檢查 UCCC可依據(jù)臨床表現(xiàn)、術(shù)前診斷性刮宮或?qū)m腔鏡組織學(xué)活檢等做出初步診斷,最終確診依賴于全面分期手術(shù)后充分取材。鑒于UCCC的高侵襲性行為,術(shù)前影像學(xué)輔助檢查和血清腫瘤標(biāo)志物有助于制訂初步治療計(jì)劃。術(shù)前影像學(xué)檢查的價(jià)值在于結(jié)合婦科檢查結(jié)果,進(jìn)一步評(píng)估腫瘤累及范圍,了解腫瘤有無子宮外擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的可能,晚期患者應(yīng)評(píng)估卵巢、淋巴結(jié)、腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況,可選擇行胸部、腹部和盆腔CT、盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography,PET)/CT或超聲等影像學(xué)檢查。

        婦科超聲檢查操作簡(jiǎn)單、短期內(nèi)可以重復(fù)進(jìn)行。當(dāng)絕經(jīng)后異常陰道流血的患者內(nèi)膜厚度<4 mm時(shí),經(jīng)陰道超聲預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)99%以上[19],是評(píng)估絕經(jīng)后出血的首選方法。大約25%的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌在陰道超聲下表現(xiàn)為內(nèi)膜較薄、邊緣模糊[20],當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<4 mm并伴有宮腔積液、異常子宮出血、肌層可疑受累而高度懷疑UCCC時(shí),推薦對(duì)子宮內(nèi)膜取樣活檢以進(jìn)一步行組織學(xué)檢查。

        診斷性刮宮可以獲取宮腔組織標(biāo)本,但對(duì)于病變體積較小者存在漏刮的可能。當(dāng)獲取的樣本量不足時(shí),仍對(duì)診斷造成困難。宮腔鏡具有直觀可視化的優(yōu)點(diǎn),通過觀察內(nèi)膜厚度、色澤、質(zhì)地、有無異型血管等特征充分評(píng)估內(nèi)膜是否發(fā)生病變,并可對(duì)局部病變進(jìn)行有針對(duì)性的活檢。當(dāng)宮腔鏡下內(nèi)膜息肉樣病變?nèi)庋塾^表現(xiàn)為血管異常豐富合并異型、表面潰瘍和形態(tài)不規(guī)則時(shí),病變惡性的可能性較大[21]。在UCCC的個(gè)案報(bào)道中,宮腔鏡下內(nèi)膜病變?nèi)庋塾^符合上述特點(diǎn),但與其他Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌相比,尚無特征性表現(xiàn),確診仍需依賴組織病理學(xué)標(biāo)本的檢驗(yàn)[5]。

        患者臨床癥狀表現(xiàn)為下腹部疼痛,婦科檢查提示下腹壓痛或子宮活動(dòng)不良時(shí),高度可疑盆壁受累。盆腔MRI評(píng)估子宮大小、肌層浸潤(rùn)、腹水、宮頸受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性優(yōu)于盆腔CT,推薦MRI作為術(shù)前疾病評(píng)估的首選檢查方法。存在合并癥或子宮外擴(kuò)散而不適宜手術(shù)的患者,MRI可用于指導(dǎo)新輔助放療靶區(qū)勾畫[22]。

        PET檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性明顯高于MRI[23-24],考慮對(duì)早期限于子宮內(nèi)病變?cè)u(píng)估的局限性及經(jīng)濟(jì)效益,術(shù)前評(píng)估不推薦PET/CT作為首選,當(dāng)懷疑患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)可考慮全身PET/CT。

        專家共識(shí):UCCC的確診依賴于組織病理學(xué)的檢查,絕經(jīng)后異常陰道流血首選超聲檢查,宮腔鏡檢查及活檢對(duì)鑒別內(nèi)膜良惡性病變意義重大,術(shù)前評(píng)估疾病累及范圍以及指導(dǎo)新輔助放療靶區(qū)勾畫首選盆腔MRI,當(dāng)懷疑患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)可考慮全身PET/CT。

        3.2腫瘤標(biāo)志物測(cè)定 術(shù)前經(jīng)診刮或活檢確診的子宮透明細(xì)胞癌患者,在全面分期手術(shù)前應(yīng)檢測(cè)血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平。晚期UCCC患者多伴有血清CA125水平升高。研究發(fā)現(xiàn),CA125水平與UCCC患者總生存期(overall survival,OS)呈負(fù)相關(guān)[25-26]。術(shù)前血清CA125水平測(cè)定除能彌補(bǔ)影像學(xué)對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移評(píng)估的不足,還可作為疾病治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)手段。

        專家共識(shí):UCCC患者術(shù)前需檢測(cè)血清CA125水平,并在治療過程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

        4 分 期

        UCCC分期沿用2009 FIGO子宮內(nèi)膜癌分期,見表1。近年來與子宮內(nèi)膜癌生存相關(guān)的免疫組織化學(xué)、分子遺傳學(xué)、預(yù)后因素分析等領(lǐng)域涌現(xiàn)出新的觀點(diǎn),國(guó)內(nèi)外均有對(duì)子宮內(nèi)膜癌分期進(jìn)行重新修訂的建議[27-28],Prat于2018年提議對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行基于預(yù)后及分子分型的手術(shù)-病理分期[27],該分期的合理之處在于將內(nèi)膜癌三級(jí)分化轉(zhuǎn)變?yōu)閮杉?jí),即G1/2子宮內(nèi)膜樣癌應(yīng)歸為“低級(jí)別”,子宮內(nèi)膜樣癌G3及非子宮內(nèi)膜樣癌(如透明細(xì)胞癌、漿液性癌和癌肉瘤)應(yīng)歸為“高級(jí)別”。但目前各種修訂意見尚未達(dá)成共識(shí),本共識(shí)推薦繼續(xù)沿用2009 FIGO修訂的子宮內(nèi)膜癌分期。

        表1 2009 FIGO子宮內(nèi)膜癌分期

        5 初始治療

        UCCC的臨床分期與手術(shù)-病理分期存在一定的差異,手術(shù)-病理分期后大約50%的患者已存在子宮外轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散[29],充分說明其生物學(xué)行為有別于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌,UCCC具有更高的侵襲性。即使影像學(xué)檢查評(píng)估病灶僅局限于子宮內(nèi)膜,也不建議UCCC患者保留生育功能,全面分期手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[30-31]。手術(shù)治療前,需全面評(píng)估腫瘤累及范圍、能否經(jīng)過手術(shù)治療達(dá)到無瘤殘留的預(yù)期,并結(jié)合患者一般身體狀況能否耐受手術(shù)等多種因素。本共識(shí)推薦以腫瘤累及范圍決定手術(shù)范圍為基礎(chǔ),以提高患者生存率為目標(biāo),盡可能達(dá)到腫瘤細(xì)胞減滅的全面分期的手術(shù)目的。

        手術(shù)路徑可選擇經(jīng)腹、經(jīng)陰道、經(jīng)腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)等多種入路,共同要點(diǎn)在于避免因手術(shù)操作造成腫瘤的醫(yī)源性播散,嚴(yán)禁采用子宮碎裂的方式取出切除標(biāo)本。

        5.1全面分期手術(shù)

        5.1.1腫瘤局限于子宮的分期手術(shù) 全面分期手術(shù)的基本內(nèi)容包括全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù),優(yōu)點(diǎn)是可以更好地進(jìn)行精準(zhǔn)分期,為后續(xù)選擇合適的輔助治療提供參考[32]。全面分期手術(shù)的重要組成部分之一為淋巴結(jié)清掃術(shù),現(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí),進(jìn)行系統(tǒng)性腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)會(huì)降低死亡風(fēng)險(xiǎn),提高患者存活率[33-36],推薦系統(tǒng)性切除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)達(dá)腎血管水平,對(duì)于初次不完全手術(shù)分期的患者,可以考慮行淋巴結(jié)清掃術(shù)以完成分期,以指導(dǎo)制定后續(xù)治療計(jì)劃。關(guān)于大網(wǎng)膜切除對(duì)預(yù)后影響,為準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后及術(shù)后輔助治療方式的選擇,鼓勵(lì)行大網(wǎng)膜切除術(shù)[37-38]。腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果雖已不再參與FIGO分期,但仍推薦術(shù)中留取腹水或腹腔沖洗液,并單獨(dú)記錄細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果。近年來更多的證據(jù)表明,腫瘤細(xì)胞可能通過輸卵管直接傳播或子宮漿膜層浸潤(rùn)等方式進(jìn)入腹腔導(dǎo)致腹水細(xì)胞學(xué)異常,是患者預(yù)后不良的重要因素之一,術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯升高[39-40],建議術(shù)中留取腹水或腹腔沖洗液,并將腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果重新納入手術(shù)-病理分期。

        5.1.2腫瘤超出子宮的全面分期手術(shù) 對(duì)于腫瘤超出子宮的UCCC患者,只有在經(jīng)過仔細(xì)評(píng)估后預(yù)期可以達(dá)到無肉眼可見病灶殘留時(shí)才考慮進(jìn)行手術(shù),治療的基本原則是以減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥為前提,最大限度地減滅腫瘤細(xì)胞。

        如術(shù)前證實(shí)或可疑存在子宮外轉(zhuǎn)移,但病變局限于盆腹腔內(nèi),經(jīng)評(píng)估后具備手術(shù)條件的患者,建議參照卵巢癌手術(shù)模式進(jìn)行全面分期手術(shù)及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[41]。如評(píng)估患者盆腔部病灶適合手術(shù)但出現(xiàn)肺部等遠(yuǎn)處器官孤立性轉(zhuǎn)移病灶時(shí),在綜合考慮患者病情、切除遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移病灶的可行性及手術(shù)者技能后,可以選擇行先期手術(shù),也可以在給予化療為基礎(chǔ)的全身治療和(或)放療后,再評(píng)估手術(shù)條件。

        5.1.3前哨淋巴結(jié)切除術(shù)(sentinel lymph node dissection,SLND)的應(yīng)用 SLND在減少術(shù)后淋巴回流障礙、神經(jīng)感覺障礙、腸梗阻等相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)已越來越受到重視,可達(dá)到全面分期等同的價(jià)值,尤其適宜于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中腫瘤局限于子宮者。但宮腔內(nèi)腫瘤所處位置不同,淋巴引流及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑存在差異,尤其是跳躍性轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)對(duì)前哨淋巴結(jié)顯影及評(píng)估帶來挑戰(zhàn),SLND能否較安全可靠地應(yīng)用于UCCC等高危組織學(xué)類型子宮內(nèi)膜癌中尚有爭(zhēng)議[42-43]。

        專家共識(shí):UCCC具有更高的侵襲性生物學(xué)行為,不建議保留生育功能的治療,全面分期手術(shù)是治療標(biāo)準(zhǔn),滿意的減瘤術(shù)與患者預(yù)后呈正相關(guān),推薦行系統(tǒng)性切除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)達(dá)腎血管水平,鼓勵(lì)切除大網(wǎng)膜,建議術(shù)中留取腹水或腹腔沖洗液,并將腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果重新納入分期。疾病超出子宮者,術(shù)前需充分評(píng)估是否具備滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)條件。SLND在臨床中的實(shí)際應(yīng)用需持謹(jǐn)慎態(tài)度,在該技術(shù)未全面應(yīng)用于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的前提下,不建議在UCCC手術(shù)中以SLND取代系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)。

        5.2不能手術(shù)者的治療 初治評(píng)估不適宜進(jìn)行手術(shù)的晚期UCCC患者治療方法選擇有限,患者腫瘤負(fù)荷大且一般狀態(tài)較差,預(yù)后不良。在這種情況下,放化療等綜合治療手段可作為個(gè)體化的選擇。借鑒卵巢癌新輔助化療經(jīng)驗(yàn)可以確定化療敏感的患者更可能從中間型減瘤手術(shù)和輔助化療中獲益。近期研究發(fā)現(xiàn),雖然新輔助化療能更理想地達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),但新輔助化療后接受中間型減瘤手術(shù)患者達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者不足50%,41%的患者在新輔助化療期間即呈疾病進(jìn)展[44]。當(dāng)腫瘤累及宮頸及宮旁組織,預(yù)計(jì)通過初次手術(shù)無法達(dá)到切緣陰性時(shí),盆腔外照射放療(external-beam radiation therapy,EBRT)和陰道近距離放療(vaginal brachytherapy,VBT)可以控制盆腔病灶,延長(zhǎng)無病生存期[45]。

        合并其他系統(tǒng)疾病不能耐受手術(shù)者或因腫瘤擴(kuò)散預(yù)計(jì)無法手術(shù)或預(yù)計(jì)不能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅的患者,建議先行盆腔外照射放療±陰道近距離放療±全身化療,再評(píng)估是否具備手術(shù)條件[46]。肺部、腦部等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可考慮全身治療,評(píng)估治療效果后再選擇下一步治療方案。

        專家共識(shí):初治時(shí)不符合手術(shù)條件者,可選擇新輔助放療、化療或支持療法,進(jìn)行個(gè)體化治療。

        5.3術(shù)后輔助治療

        5.3.1腫瘤局限于子宮者輔助治療 UCCC具有高復(fù)發(fā)傾向,復(fù)發(fā)后的治療選擇有限,預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)是術(shù)后輔助治療需要重點(diǎn)考慮的問題。有研究發(fā)現(xiàn),在行全面分期手術(shù)后給予放療期間化療增敏和放療后給予輔助化療并未改善Ⅰ~Ⅱ期UCCC患者5年總生存率[2,47]。多中心回顧性分析279例漿液性癌或UCCC患者是否行輔助治療對(duì)預(yù)后的影響,結(jié)果表明術(shù)后行放療、化療或兩者聯(lián)合治療均可以改善ⅠB~Ⅱ期患者OS[48]。GOG 249研究顯示,疾病僅限于宮腔的UCCC患者,化療與盆腔外照射相比未顯示出生存優(yōu)勢(shì),而且化療急性毒性更大[49]。本共識(shí)不推薦將輔助化療作為早期UCCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

        目前尚缺乏腫瘤僅限于子宮的UCCC輔助放療的前瞻性研究,多項(xiàng)病例回顧性研究納入病變限于子宮的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者(透明細(xì)胞型、漿液性或混合型),觀察術(shù)后不同治療方式(VBT或EBRT或未接受輔助治療)對(duì)患者生存的影響,結(jié)果表明輔助治療無益于改善局限于息肉或子宮內(nèi)膜患者的OS或無進(jìn)展生存期[50-51],VBT可有效預(yù)防陰道殘端復(fù)發(fā),改善生存結(jié)局。對(duì)病變局限于內(nèi)膜無肌層浸潤(rùn)的患者推薦觀察或VBT[52],伴有子宮肌層浸潤(rùn)<50%的患者,推薦單純行VBT[53-54],肌層浸潤(rùn)深度≥50%者,建議行全身治療±EBRT±VBT。

        5.3.2腫瘤超出子宮者術(shù)后輔助治療 晚期UCCC患者的治療遵循以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為基礎(chǔ),術(shù)后接受輔助治療的個(gè)體化、多模式治療原則。目前UCCC均被納入子宮內(nèi)膜癌治療相關(guān)的臨床試驗(yàn),常與漿液性癌合并,僅有少數(shù)研究只納入U(xiǎn)CCC患者,缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)。NCDB研究表明,在嚴(yán)格控制分期和其他變量的情況下,輔助化療對(duì)UCCC患者的生存無顯著影響[55]。

        但腫瘤超出子宮的患者,回顧性研究通過單因素和多因素分析證實(shí)化療對(duì)于生存獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[53]。GOG 177以紫杉醇、阿霉素和順鉑(TAP)方案與阿霉素和順鉑(AP)方案進(jìn)行比較分析,結(jié)果顯示,采用TAP方案治療的患者OS、無進(jìn)展生存期及有效緩解率優(yōu)于AP方案[56]。GOG 209研究將TAP方案與卡鉑和紫杉醇(TC)進(jìn)行比較,TC方案療效不遜于TAP方案,且毒性較小。推薦TC方案用于腫瘤超出子宮的UCCC術(shù)后輔助治療。

        PORTEC-3試驗(yàn)納入含UCCC在內(nèi)的660例高危型子宮內(nèi)膜癌患者[Ⅰ期:G3,伴有深肌層浸潤(rùn)和(或)淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、Ⅱ或Ⅲ期或漿液性或UCCC],比較放化療結(jié)合或單獨(dú)EBRT對(duì)生存的影響,中位隨訪73個(gè)月再次評(píng)估生存結(jié)局,放化療組5年OS、DFS均高于單獨(dú)EBRT組,生存獲益以Ⅲ期患者為主(5年OS:79%比69%;HR=0.63,95%CI0.41~0.99),兩組間3級(jí)以上不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[57]。GOG-258研究[58]比較Ⅲ~ⅣA期患者接受放化療或單獨(dú)化療的生存差異,中位隨訪47個(gè)月后,與單獨(dú)化療組相比,放化療組無復(fù)發(fā)生存期并未延長(zhǎng),遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)更常見,但5年內(nèi)陰道殘端復(fù)發(fā)率和盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率較低。

        基于以上兩項(xiàng)研究,綜合其他相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)于具備能夠達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)條件、腫瘤超出子宮的晚期UCCC患者,建議術(shù)后給予輔助化療,推薦TC方案,鼓勵(lì)參加化療相關(guān)的臨床試驗(yàn),為減少陰道殘端復(fù)發(fā)可聯(lián)合EBRT或VBT,對(duì)于不適合化療的患者建議使用EBRT。

        5.3.3靶向治療和抗血管生成藥物治療 針對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有關(guān)的磷脂酰肌醇-3-激酶、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子等通路的靶向治療和抗血管生成藥物治療目前仍在探索中。Sunitinib通過抑制血管生成和直接抗增殖作用在治療其他系統(tǒng)器官腫瘤中效果顯著[59],其中在治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌的靶向治療初見成效[60]。

        專家共識(shí):病變局限于內(nèi)膜無肌層浸潤(rùn)的早期UCCC,術(shù)后可觀察或VBT。伴有子宮肌層浸潤(rùn)<50%者可單獨(dú)行VBT;肌層浸潤(rùn)深度≥50%者,建議行全身治療±EBRT±VBT。疾病超出子宮能夠達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者,建議術(shù)后給予輔助化療,推薦TC方案。為減少陰道殘端復(fù)發(fā)可聯(lián)合EBRT或VBT,不適合化療的患者建議使用EBRT。本共識(shí)建議在臨床實(shí)踐中,依據(jù)患者的分子靶向標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果,參照其他透明細(xì)胞癌有選擇性地嘗試進(jìn)行靶向藥物治療。鼓勵(lì)患者參加化療、靶向治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

        6 隨 訪

        UCCC患者治療后隨訪的目的在于診斷早期復(fù)發(fā)。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括詳細(xì)詢問病史、盆腔檢查,影像學(xué)檢查的選擇應(yīng)以患者癥狀、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的臨床關(guān)注為指導(dǎo),必要時(shí)可做盆、腹腔CT及MRI檢查,初治時(shí)CA125有升高者在后期隨訪中建議進(jìn)行復(fù)查,此外,還應(yīng)包括復(fù)發(fā)相關(guān)癥狀的健康宣教等。UCCC初始治療后最常見的復(fù)發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其次為盆腔復(fù)發(fā)[61],一般建議術(shù)后2~3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次,3年后每6個(gè)月隨訪1次,5年后每年隨訪1次。

        7 復(fù)發(fā)性UCCC的治療

        目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、FIGO指南及歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)指南均建議復(fù)發(fā)后子宮內(nèi)膜癌的治療以放療及手術(shù)為主,根據(jù)病情聯(lián)合化療,具體治療措施的實(shí)施需結(jié)合初治時(shí)疾病分期、復(fù)發(fā)部位、既往治療方案以及放化療敏感性進(jìn)行個(gè)體化綜合治療。影響復(fù)發(fā)的因素可能為治療前腫瘤子宮外轉(zhuǎn)移、盆腹腔淋巴結(jié)陽(yáng)性等[62]。

        7.1復(fù)發(fā)后手術(shù)的作用 手術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)性UCCC的影響在文獻(xiàn)中描述得較少,尚無明確的數(shù)據(jù)表明手術(shù)在治療復(fù)發(fā)患者中的潛在益處,2016年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)指南強(qiáng)調(diào),組織學(xué)類型不是判定復(fù)發(fā)后可否手術(shù)的依據(jù)。近期有關(guān)UCCC的回顧性研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)后接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、化療、放療的5年OS分別為67%、28%和25%,二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)OS的影響明顯優(yōu)于化療或放療,復(fù)發(fā)后患者仍可長(zhǎng)期生存[63]。推薦以下情況時(shí)給予手術(shù)治療:陰道殘端或盆腔局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、腹膜后或腹腔局部復(fù)發(fā)經(jīng)評(píng)估預(yù)計(jì)通過手術(shù)并能夠達(dá)到無病灶殘留者;如預(yù)計(jì)不能達(dá)到滿意手術(shù),可以進(jìn)行姑息手術(shù)以減輕腸梗阻或異常出血等癥狀,術(shù)后給予適當(dāng)?shù)姆暖熁蚧焄64]。

        7.2復(fù)發(fā)后放療的作用 2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療需參考初始治療方案[65-66]。既往未接受過放療者,可選擇EBRT±VBT或手術(shù)探查+切除病灶±術(shù)中放療。既往接受放療者,根據(jù)本次腫瘤復(fù)發(fā)部位給予不同的治療,陰道殘端中心性復(fù)發(fā)者可在行手術(shù)切除后輔以EBRT±VBT;若為腹膜后盆腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā),術(shù)后建議給予輔助EBRT±全身治療;若為上腹部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),建議以全身化療為基礎(chǔ),輔以EBRT。放療在治療復(fù)發(fā)性UCCC有效的證據(jù)有限,系統(tǒng)回顧評(píng)估術(shù)中放療在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌以及其他惡性腫瘤患者中的應(yīng)用,表明術(shù)中放療可能為復(fù)發(fā)性UCCC的潛在治療方式,盡管缺乏明確的數(shù)據(jù),但適宜的復(fù)發(fā)性UCCC患者可能受益[67]。

        7.3復(fù)發(fā)后化療的作用 化療是治療復(fù)發(fā)性UCCC的基礎(chǔ),有研究認(rèn)為在決定是否進(jìn)行化療前應(yīng)考慮手術(shù)或放療的可行性,必要時(shí)聯(lián)合治療[68]。若本次復(fù)發(fā)經(jīng)評(píng)估后不宜手術(shù)或放療的患者應(yīng)接受化療,復(fù)發(fā)性UCCC的化療方案仍以卡鉑和紫杉醇為主,當(dāng)該方案治療失敗或存在禁忌時(shí),可選擇嘗試其他化療方案、免疫治療、抗血管形成藥物治療等。

        專家共識(shí):復(fù)發(fā)后再次治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則,需參考復(fù)發(fā)部位、既往治療方案等多種因素。經(jīng)評(píng)估后具備手術(shù)條件者,再次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)仍是首選方案。放療在治療復(fù)發(fā)性UCCC有效的證據(jù)有限,術(shù)中放療可能為復(fù)發(fā)性UCCC的潛在治療方式。若為上腹部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),建議以全身化療為基礎(chǔ)并輔以外照射放療,化療方案仍推薦TC方案。

        本共識(shí)的形成經(jīng)過相關(guān)文獻(xiàn)的廣泛檢索,專家團(tuán)隊(duì)就不同專題進(jìn)行多次討論,旨在為UCCC的診治提出指導(dǎo)意見,但并非唯一的實(shí)踐指南,也不可作為醫(yī)療行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實(shí)踐中需考慮患者的個(gè)體需求、所屬地的醫(yī)療資源以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的特殊性,本共識(shí)不排除其他干預(yù)措施的合理性。

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