杜萌萌，劉明，張玉冬

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管科，濟(jì)南 250011

脂質(zhì)硬皮癥(lipodermatosclerosis，LDS)是下肢慢性靜脈功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)進(jìn)展過(guò)程中伴發(fā)的一種較為嚴(yán)重的皮膚改變[1]，是一種在靜脈高壓下白細(xì)胞活化和炎性介質(zhì)表達(dá)增加引起的皮膚和脂肪的非細(xì)菌炎癥反應(yīng)，其概念由Huriez等[2]于1955年首次提出。2010年Shiman等[3]指出，LDS屬于下肢靜脈曲張C4b期病變，又被稱為假性硬皮病(pseudoscleroderma)、硬化性脂膜炎(sclerosing panniculitis，SP)。

1 臨床表現(xiàn)

LDS是皮膚潰瘍形成的重要病理過(guò)程，主要發(fā)生在單側(cè)或雙側(cè)小腿的下1/3處，尤以左側(cè)病變多見(jiàn)，病變范圍逐漸向足踝部發(fā)展，男女均可發(fā)病，病程長(zhǎng)且病情反復(fù)。按病變過(guò)程可以分為早期、中期和晚期，早期主要表現(xiàn)為患肢疼痛明顯，局部出現(xiàn)硬結(jié)、紅斑、腫脹、皮溫升高；中期皮色變暗，瘙癢伴鱗屑，淤積性皮炎，體表?xiàng)l索狀硬結(jié)；久治不愈、病情反復(fù)，病情進(jìn)入晚期，表現(xiàn)為色素沉著，皮膚增厚、變硬或萎縮甚至潰瘍，呈“倒香檳瓶樣”外觀[4]。

我國(guó)CVI患病率為8.89%，其中10%的CVI患者會(huì)出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)下肢皮膚病變[5]。研究發(fā)現(xiàn)，LDS伴有潰瘍的發(fā)病率為13%，單純LDS發(fā)病率更高，且呈逐年上升趨勢(shì)。LDS發(fā)病率高且病情反復(fù)，久治不愈，嚴(yán)重者可能引起皮膚壞死、癌變，給患者造成了沉重的心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

LDS的發(fā)病可能與年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、下肢血管循環(huán)障礙、淋巴管功能不全、纖溶系統(tǒng)異常等多種因素有關(guān)。

2.1 年齡、性別、BMI LDS好發(fā)于中老年女性，更頻繁發(fā)生于BMI高的患者，梅奧診所在一系列研究中指出大部分LDS患者為中老年人，目前年齡最大的患者為75歲。Bruce等[6]報(bào)道了97例急性期和慢性期LDS患者，其中87%為女性，表明雌激素等女性激素屬于該病的致病因素，且解釋了司坦唑醇治療LDS成功的原因在于其具有抗纖溶作用及潛在的雄性激素特性。

有文獻(xiàn)報(bào)道85%的LDS患者超重或者肥胖[7]。BMI增高可使高血壓、高脂血癥、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率隨之增高，容易引起血流動(dòng)力學(xué)改變、血管壁損害、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及血管閉塞等，從而導(dǎo)致局部血液循環(huán)障礙及脂膜炎癥的發(fā)生[8]。Bruce等[6]對(duì)71例LDS患者進(jìn)行身高和體重測(cè)量發(fā)現(xiàn)，其中60例(85%)超重(BMI>30 kg/m2)，47例(66%)肥胖(BMI>34 kg/m2)。一項(xiàng)關(guān)于肥胖者皮膚表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，LDS患者占肥胖者的0.5%(1/200)[9]。

2.2 下肢血管循環(huán)障礙 LDS通常與靜脈畸形[10]有關(guān)，如慢性靜脈功能不全、深靜脈血栓形成、淺表性靜脈炎、血栓性靜脈炎等，主要原因?yàn)椋孩龠h(yuǎn)心端靜脈回流障礙，持續(xù)性靜脈反流引起脂肪小葉靜脈淤積甚至梗死；②靜脈高壓導(dǎo)致微循環(huán)障礙、液體潴留以及長(zhǎng)期局部組織缺氧參與了LDS的形成機(jī)制，靜脈高壓導(dǎo)致毛細(xì)血管量減少、直徑增加，血漿蛋白和紅細(xì)胞外滲，最終引起纖維蛋白沉積和皮膚氧代謝障礙；③血管內(nèi)壁受損，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)可促進(jìn)白細(xì)胞活化，使成纖維細(xì)胞數(shù)量增多，纖維素沉積，繼發(fā)纖維化。目前公認(rèn)的是，LDS是靜脈疾病病理進(jìn)展的一部分，最終導(dǎo)致皮膚潰瘍。Morton等[11]認(rèn)為靜脈或纖維蛋白溶解系統(tǒng)出現(xiàn)細(xì)微異常或慢性淋巴水腫是導(dǎo)致纖維化的原因。

2.3 細(xì)胞因子 靜脈畸形在LDS的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用，但并不是LDS的唯一致病因素。LDS的形成與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β1等多種細(xì)胞因子密切相關(guān)。Herouy[12]發(fā)現(xiàn)，LDS發(fā)病與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素密切相關(guān)。TGF-β1的增加可引起組織缺氧以及纖維細(xì)胞數(shù)量增多，導(dǎo)致膠原蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)了間隔纖維化(圖1)。

圖1 LDS的病理生理過(guò)程Fig.1 The pathophysiological process of LDS

“白細(xì)胞俘獲理論”是指患肢微循環(huán)內(nèi)的白細(xì)胞被激活釋放蛋白水解酶，從而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、纖維蛋白袖帶沉積和局部組織缺血壞死，表明炎性因子參與了LDS的發(fā)病機(jī)制。研究表明，IL-8的表達(dá)與LDS的病情發(fā)展呈正相關(guān)[13]，蛋白酶也參與了LDS的發(fā)病機(jī)制，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和纖溶酶原激活系統(tǒng)的纖溶因子。Herouy[12]研究了LDS組織樣本中的纖溶因子及其抑制劑，結(jié)果顯示，與健康皮膚相比，LDS組織中尿激酶型纖溶酶原激活劑、尿激酶受體的mRNA和蛋白水平均升高。由此可見(jiàn)，組織相關(guān)的纖維蛋白溶解活性增加會(huì)導(dǎo)致LDS病情的進(jìn)展。此外，TGF-β1也是膠原蛋白產(chǎn)生的有效刺激因子，其通過(guò)炎性細(xì)胞釋放到間質(zhì)中，介導(dǎo)了LDS的皮膚纖維化[14]。

2.4 其他 纖維溶解系統(tǒng)的細(xì)微異常、慢性淋巴水腫、鐵死亡(ferroptosis)亦與LDS發(fā)病有關(guān)。纖溶系統(tǒng)異常會(huì)引起微血栓和組織缺氧，刺激TGF-β1生成，從而引起纖維化。紅細(xì)胞外滲以及慢性炎性浸潤(rùn)也參與了LDS的組織病理學(xué)變化[15]。Choonhakarn等[16]指出，LDS早期病變主要由紅細(xì)胞外滲和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)引起，在亞急性期和慢性期，鐵沉積或含鐵血黃素對(duì)LDS的發(fā)生發(fā)展起主要催化作用。

3 治療進(jìn)展

LDS是病變局部組織及皮膚的硬化、纖維化改變，其損害具有不可逆性，目前的主要治療原則為改善局部血液循環(huán)，主要治療手段為加壓療法。但急性期LDS患者常由于疼痛不能忍受加壓療法，此時(shí)應(yīng)首選纖溶療法直至患者能忍受壓力療法。現(xiàn)將具體治療方法總結(jié)如下。

3.1 加壓療法 加壓療法[17-18]不僅是一種對(duì)抗靜脈曲張疾病的外部機(jī)械輔助手段，而且具有保護(hù)血管的作用，可收緊細(xì)胞旁屏障，從而防止由于液體滲透到血管周圍組織而導(dǎo)致的慢性靜脈功能不全的進(jìn)展。彈力襪屬于目前最常見(jiàn)的加壓療法，有多種作用機(jī)制：①促進(jìn)下肢遠(yuǎn)端靜脈回流和淋巴液回流，改善周圍血運(yùn)和淋巴流動(dòng)，減輕水腫，預(yù)防血栓；②刺激纖溶系統(tǒng)，增加組織氧含量，抑制TGF-β1生成，從而減輕纖維化；③改善患肢組織微循環(huán)，且合理的加壓治療可防止?jié)儼l(fā)生并有利于潰瘍愈合[19]；④改善靜脈高壓，減小毛細(xì)血管直徑，抑制血漿蛋白和紅細(xì)胞外滲，阻止纖維蛋白沉積。

對(duì)于急性期LDS患者，Miteva等[7]建議使用膝蓋以下長(zhǎng)度的開(kāi)放式腳趾的3級(jí)加壓長(zhǎng)襪(腳踝處壓力為30～40 mmHg)。研究表明1級(jí)(18～26 mmHg)和2級(jí)(26～36 mmHg)壓力彈力襪可以消除皮膚水腫，且24 h持續(xù)壓迫2～7周，患者局部紅腫消退。Suehiro等[20]使用加壓療法治療急性或亞急性期LDS，2～7周后患者癥狀明顯減輕。Arendsen等[21]發(fā)現(xiàn)使用彈力襪可縮小繼發(fā)于慢性靜脈疾病的LDS的病變范圍。但目前尚未有確切的研究說(shuō)明彈力襪長(zhǎng)度與LDS治療效果的關(guān)系，且因其束縛不適、影響美觀、可能引發(fā)瘙癢疼痛等導(dǎo)致患者依從性較差。

3.2 蛋白同化類激素和雄激素

3.2.1 司坦唑醇 又名康力龍，是一種合成蛋白同化類激素，屬于人工合成睪酮衍生物，具有纖維溶解的作用，可以增加血管內(nèi)纖維蛋白活性，減少纖維蛋白含量，常用于急性期LDS的治療[22]。急性期LDS患者口服司坦唑醇(4 mg/d)8周以上可減輕疼痛，降低皮膚厚度。盡管司坦唑醇會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如水腫、高血壓、多毛癥、痤瘡、肝功能和血脂異常以及痛經(jīng)等，但停藥后即可恢復(fù)。Gohel等[23]發(fā)現(xiàn)，使用低劑量司坦唑醇治療急性期LDS患者可有效減輕疼痛和不適，使患者耐受彈力襪加壓治療。研究表明，LDS患者服用低劑量司坦唑醇(4 mg/d)會(huì)誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高，但停藥后可自行恢復(fù)正常[22]。

3.2.2 達(dá)那唑 達(dá)那唑?yàn)楦牧己蟮牟G酮，是一種合成蛋白同化激素，屬于弱雄性激素，具有相關(guān)的合成代謝特性。達(dá)那唑和司坦唑醇有相似的作用機(jī)制，對(duì)司坦唑醇不耐受者，可口服達(dá)那唑代替[22]。此外，達(dá)那唑能夠增高C1-酯酶抑制劑的水平，可用于血管性水腫患者。與司坦唑醇相似，達(dá)那唑具有纖溶特性，即增高蛋白C和S、抗凝血酶Ⅲ和纖溶酶原的水平，降低血漿纖維蛋白原的表達(dá)水平。文獻(xiàn)報(bào)道一例57歲患者左腿內(nèi)側(cè)疼痛加劇和發(fā)紅5個(gè)月，服用達(dá)那唑后疼痛緩解[24]。然而，該藥物可能會(huì)引起患者男性化、粉刺、油性皮膚，以及體重增加、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、液體潴留和高膽固醇血癥等，停藥后即可緩解。

3.2.3 氧雄酮 氧雄酮是一種合成類固醇，由雙氫睪酮衍生而來(lái)，以其異常低的雄激素水平而廣為人知，同時(shí)伴有溫和的合成代謝作用和較輕的肝臟毒性。Péret等[25]報(bào)告了一例61歲女性急性期LDS患者，通過(guò)注射氧雄酮使其患肢水腫、紅斑和疼痛得到緩解。

3.3 己酮可可堿 己酮可可堿是黃嘌呤衍生物，可刺激纖溶并改善血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平并抑制膠原代謝。靜脈功能不全可導(dǎo)致長(zhǎng)期靜脈高壓，引起毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，纖維蛋白原通過(guò)血管壁滲入真皮，形成經(jīng)典的纖維蛋白袖套。己酮可可堿可以改變血液流變，使內(nèi)皮正?；ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)TNF-α的水平和抑制膠原代謝，有效地保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷[26]。己酮可可堿常用劑量為800 mg，每天3次，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉等[27]。Santana等[28]使用己酮可可堿(800 mg，每天3次)治療LDS，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于安慰劑組。Gloviczki等[29]指出對(duì)于不良反應(yīng)不明顯的LDS患者，推薦己酮可可堿聯(lián)合彈力襪治療。

3.4 手術(shù)療法

3.4.1 LDS組織切除術(shù) Gellada等[30]認(rèn)為L(zhǎng)DS組織切除術(shù)聯(lián)合血管閉合術(shù)操作簡(jiǎn)便、易實(shí)施，可以解決頑固性靜脈潰瘍。在下肢靜脈功能不全的C5/6和C4B期，根治性手術(shù)徹底清除了硬化的皮層和潰瘍面分泌物，并治療了相關(guān)的靜脈，與非手術(shù)治療相比，更有利于提高患者生活質(zhì)量。

3.4.2 泡沫硬化治療 超聲引導(dǎo)下泡沫硬化治療是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的治療方法，能顯著緩解慢性靜脈疾病的臨床癥狀，降低LDS發(fā)病率。Davis等[31]使用聚多卡多醇靜脈泡沫硬化治療C3-C6患者，結(jié)果顯示其可以緩解患者CVI癥狀，促進(jìn)LDS恢復(fù)和潰瘍愈合。Gillet等[32]對(duì)418例接受硬化治療的患者進(jìn)行療效和安全性評(píng)估，將≥75歲的患者與18～74歲患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，硬化治療在老年患者中安全、可行。

3.5 其他療法 皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素(如倍他米松)可阻止疾病向硬化和晚期瓶頸畸形進(jìn)展，但可能引起注射局部萎縮或潰瘍[33]。辣椒素具有抗纖溶和抗血栓作用，局部外用可以緩解LDS引起的瘙癢、神經(jīng)病變感覺(jué)和疼痛[34]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，LDS是下肢靜脈功能不全患者常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，是一個(gè)多因素參與、多致病因子調(diào)控的復(fù)雜的病理生理過(guò)程。因此，總結(jié)及進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制有利于該病的早期診斷及合理治療，有助于改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。雖然目前LDS的治療取得了一定的效果，但仍不能完全抑制疾病的發(fā)生和發(fā)展。LDS的藥物治療雖然能緩解癥狀及延緩病情進(jìn)展，但療效及不良反應(yīng)方面存在較大的個(gè)體差異。相反，利用手術(shù)方法治療下肢靜脈功能不全，以糾正下肢靜脈高壓、延緩LDS病變的進(jìn)程，其療效更為確切，因此，大隱靜脈高位結(jié)扎剝脫、硬化劑治療、電凝、射頻消融等針對(duì)下肢靜脈功能不全的手術(shù)治療可能有更廣闊的應(yīng)用前景?？傊?，尋找更為有效的藥物和手術(shù)方法，改善血管通路，提高對(duì)發(fā)生LDS后皮膚纖維化的治療效果，是未來(lái)LDS治療的重要發(fā)展方向。