王桂月，王常松

1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院麻醉科，天津 300060；2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150181

血管內(nèi)導(dǎo)管可用于評(píng)估患者的生理循環(huán)狀態(tài)，亦可用于補(bǔ)液、透析、腸外營(yíng)養(yǎng)及腫瘤化療等，為重癥患者的搶救提供了重要保障[1]，但也存在導(dǎo)管斷裂、藥物外滲、血栓、感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中導(dǎo)管相關(guān)性血流感染(catheter-related bloodstream infection，CRBSI)是最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]。美國(guó)疾控中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，ICU院內(nèi)獲得性感染發(fā)生率為20%，其中87%與中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter，CVC)有關(guān)。2011年美國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)道，在1.8萬(wàn)例導(dǎo)管置入后發(fā)生感染的ICU患者中，因?qū)Ч芤鸬母腥径劳稣哒?5%[3]。CRBSI會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，延長(zhǎng)住院時(shí)間，導(dǎo)致病死率升高，其預(yù)防已在全球范圍內(nèi)引起重視[4]。2014年美國(guó)感染病協(xié)會(huì)聯(lián)合多個(gè)組織發(fā)布了預(yù)防醫(yī)院獲得性感染的綱要，希望從多個(gè)方面降低CRBSI的發(fā)生率[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，采用含有抗生素、防腐劑涂層的導(dǎo)管及抗代謝物導(dǎo)管能夠減少導(dǎo)管定植和CRBSI[6]。在集束化管理指導(dǎo)下，氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管預(yù)防CRBSI的效果仍存在爭(zhēng)議[7-8]。本研究以CRBSI千日率和細(xì)菌定植率作為研究指標(biāo)，采用Meta分析評(píng)價(jià)氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管與普通標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管預(yù)防CRBSI的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本研究遵循PRISMA指導(dǎo)方針進(jìn)行Meta分析[9]。計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Medline、Embase、CINAHL、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2019年3月有關(guān)CRBSI預(yù)防的研究，對(duì)語(yǔ)言或出版年份無(wú)限制。檢索詞主要包括catheterrelated infections、bloodstream infections、intensive care等。檢索的文獻(xiàn)均手動(dòng)檢查，題目和摘要均由兩位成員獨(dú)立篩選，當(dāng)出現(xiàn)分歧時(shí)由第三方考慮后給出建議。本研究已在Prospero中注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為CRD42017055774。

1.2 文獻(xiàn)篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：①抗菌干預(yù)措施主要為氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管；②包含至少一項(xiàng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管或其他類型的涂層導(dǎo)管；③在CRBSI的集束化管理指導(dǎo)下進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述；②觀察性研究；③回顧性研究；④動(dòng)物研究；⑤病例報(bào)告；⑥重復(fù)研究；⑦模型研究；⑧年齡<18歲患者的研究。

1.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估納入的文獻(xiàn)，評(píng)估時(shí)主要考慮以下領(lǐng)域：序列生成、分配隱藏、參與者、人員和結(jié)果評(píng)估人員的盲目性、數(shù)據(jù)不完整和選擇性結(jié)果報(bào)告。

1.4 數(shù)據(jù)提取及結(jié)局指標(biāo) 本研究以CRBSI千日率作為首要結(jié)局，細(xì)菌定植率作為次要結(jié)局。由兩個(gè)作者分別提取原始數(shù)據(jù)，并輸入相應(yīng)表格，然后交叉對(duì)照相應(yīng)數(shù)據(jù)，出現(xiàn)差異時(shí)，由第三方給出共同結(jié)局。對(duì)數(shù)據(jù)不全或缺失的部分，聯(lián)系原作者提供。對(duì)于二分法的結(jié)果，采用95%置信區(qū)間(CI)計(jì)算集合風(fēng)險(xiǎn)比率(RR)，測(cè)量CRBSI千日率及細(xì)菌定植率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R3.4.1軟件進(jìn)行Meta分析[10]。采用95%CI計(jì)算RR，CI范圍不包含1.0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[11]。在3項(xiàng)研究或100例患者以上報(bào)告相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，對(duì)個(gè)別人群進(jìn)行亞組分析[12]。采用Higgins-Thompson方法統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性(I2，低異質(zhì)性為25%、中度異質(zhì)性為50%、高異質(zhì)性為75%)[12]。當(dāng)存在或懷疑嚴(yán)重異質(zhì)性時(shí)，首先檢查每項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)和提取數(shù)據(jù)的方法是否正確，如正確，選擇亞組分析或敏感性分析探討異質(zhì)性的來(lái)源[13]。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本情況 共檢索到4938篇文獻(xiàn)(圖1)。初步篩選后，詳細(xì)評(píng)估可能符合條件的文獻(xiàn)全文，最終納入17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[14-30]，包含4892例患者，每項(xiàng)研究隨機(jī)接受兩種類型的CVC。納入研究的基本特征如表1所示。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示，納入的17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均具有低、高或不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中5項(xiàng)進(jìn)行了分配隱藏，7項(xiàng)采用了盲法。納入研究的主要偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如圖2所示。

圖1 相關(guān)文獻(xiàn)檢索流程Fig.1 Process of searching related literature

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Baseline characteristics of included studies

圖2 納入研究資料的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig.2 Inclusion of research informations bias risk assessment

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CRBSI千日率比較 共納入12項(xiàng)研究，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)估兩種類型導(dǎo)管的總體效果，結(jié)果顯示，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管(單、雙或三腔非套囊聚氨酯導(dǎo)管)相比，氯己定/磺胺嘧啶銀導(dǎo)管的CRBSI千日率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.70，95%CI：0.45～1.11，P=0.32，圖3)。

2.3.2 細(xì)菌定植率比較 共納入16項(xiàng)研究，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)估兩種類型導(dǎo)管的總體效果，結(jié)果顯示，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管(單、雙或三腔非套囊聚氨酯導(dǎo)管)相比，氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管的細(xì)菌定植率較低(RR=0.55，95%CI：0.45～0.68，P=0.02，圖4)。

3 討 論

CRBSI的預(yù)防是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題，近年雖已取得了很大的進(jìn)展，但應(yīng)繼續(xù)強(qiáng)調(diào)基于實(shí)踐的措施，如教育、培訓(xùn)和導(dǎo)管置入過(guò)程中集束化指南的學(xué)習(xí)。2001年美國(guó)健康研究所(the Institute for Healthcare Improvement，IHI)提出了集束化管理策略，通過(guò)促進(jìn)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作和溝通交流，為危重患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療護(hù)理服務(wù)[31]。集束化管理策略預(yù)防CRBSI被IHI作為指導(dǎo)意見(jiàn)，在臨床導(dǎo)管護(hù)理中廣泛推薦[32]。2006年，Pronovost等[33]進(jìn)行了一系列關(guān)于集束化管理策略預(yù)防CRBSI的研究，集合了美國(guó)密歇根州108個(gè)ICU病房，實(shí)驗(yàn)組采用能夠降低CRBSI發(fā)生率的集束化干預(yù)措施，并將CRBSI千日率作為評(píng)估效應(yīng)的最終指標(biāo)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組感染率在整個(gè)監(jiān)測(cè)期間大幅度降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，CVC集束化管理能夠降低新生兒及小兒的CRBSI發(fā)生率[33]。

圖3 導(dǎo)管相關(guān)性血流感染千日率森林圖Fig.3 Thousand day rate of catheter-related bloodstream infection

圖4 導(dǎo)管相關(guān)性血流感染細(xì)菌定植率森林圖Fig.4 Bacterial colonization rate in catheter-related bloodstream infection

預(yù)防性消除CRBSI需要技術(shù)創(chuàng)新，如使用涂層導(dǎo)管和浸漬敷料。本研究結(jié)果顯示，在集束化管理指導(dǎo)下，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管相比，氯己定/磺胺嘧啶銀導(dǎo)管的細(xì)菌定植率較低(P=0.02)，但CRBSI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，涂有氯己定/磺胺嘧啶銀的CVC可有效降低患者導(dǎo)管定植和CRBSI的發(fā)生率(40%)，適用于CRBSI風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如腫瘤患者、重癥患者、免疫力低下患者等。氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管是現(xiàn)階段預(yù)防CRBSI最有效的方法之一，能夠抑制微生物膜功能和DNA復(fù)制。氯己定和磺胺嘧啶銀具有協(xié)同作用[24]，能夠改變細(xì)菌胞質(zhì)膜通透性，導(dǎo)致細(xì)菌胞質(zhì)物質(zhì)外滲。體外研究表明，氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(如表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌)、革蘭陰性菌(如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌)、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌及酵母菌(如白色念珠菌)等均有抑制作用[34-36]。氯己定/磺胺嘧啶銀導(dǎo)管抗金黃色葡萄球菌時(shí)間較短，限于從商業(yè)購(gòu)買之日起16 d，所以此類涂層導(dǎo)管不適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存[37]，如何延長(zhǎng)其抗菌功效亟需進(jìn)一步探索。

除氯己定/磺胺嘧啶銀CVC外，還有其他類型的導(dǎo)管如抗生素涂層導(dǎo)管、銀鉑碳浸潤(rùn)導(dǎo)管、Oligon VANTEX銀導(dǎo)管等。有研究證實(shí)，米諾環(huán)素/利福平涂層導(dǎo)管可增加膿毒癥和真菌定植的風(fēng)險(xiǎn)[24]?？咕蚩拐尺B導(dǎo)管涂層(如苯扎氯銨)中的陽(yáng)離子表面活性劑和非氧化性抗真菌劑，可抑制微生物膜功能和DNA復(fù)制，主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生抗菌活性，但在較高濃度下，也可發(fā)揮抗革蘭陰性菌和念珠菌的作用。銀離子具有不同的抗菌活性模式，可以與微生物的DNA結(jié)合，從而阻止細(xì)菌復(fù)制，并與代謝酶的巰基結(jié)合使代謝酶失活[38]。但在臨床中，銀涂層導(dǎo)管可能對(duì)CRBSI發(fā)生率和導(dǎo)管定植無(wú)影響。

本研究具有一定的局限性：①僅比較兩種類型的涂層導(dǎo)管，缺少對(duì)所有類型導(dǎo)管的全面綜合比較；②缺少對(duì)導(dǎo)管涂層內(nèi)外濃度的比較。導(dǎo)管材料可影響CRBSI的發(fā)生率，如聚四氟乙烯和聚氨酯導(dǎo)管的CRBSI發(fā)生率低于聚氯乙烯和聚乙烯導(dǎo)管，因此，導(dǎo)管材料可能是影響各種類型涂層導(dǎo)管效果的重要因素[39]。總之，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管相比，集束化治療下采用氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導(dǎo)管能夠減少微生物定植，但不影響CRBSI的發(fā)生率，為臨床提供了指導(dǎo)策略。