馬春明，程宇甫，郭曉芬，王桂英，高雁鴻，田沛文，陳海麗，賈秀卿，薛少青

2017年我國糖尿病病人約1.14億人，約占全球糖尿病人數25%，位居全球第一[1]，據估計2030年僅2型糖尿病病人將達到1.3億人[2]。但我國糖尿病現狀為治療率及血糖控制達標率均只有1/3左右。國內外研究已表明胰島素作為強效降糖藥物，通過注射胰島素使血糖控制達標，可減少糖尿病急性或慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，進而減少心血管不良事件發(fā)生[3-4]。因病人害怕胰島素注射針頭及針頭重復使用均可導致胰島素不能充分發(fā)揮降糖作用，導致病人血糖控制不達標。2015年中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)年會以及《中國糖尿病藥物注射技術指南2016版》中指出，使用胰島素無針彌散注射給藥技術(暨使用無針注射器注射胰島素)血糖控制效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)胰島素筆[5]，之后國內外學者開始進行相關研究，比較無針注射器與傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素對糖尿病病人血糖控制的影響，進行Mate分析[6-7]發(fā)現此類研究樣本量較少，周期較短，最多為54例，最少為15例，共466例，最短3 d，最長3月[8-9]。因此，對研究結果可信性有所影響，尚需大樣本研究進行證據支持。本研究采用大樣本、長周期、隨機交叉自身對照研究方法，研究胰島素無針彌散給藥技術與傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素對糖尿病病人治療效果的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 收集大同市第五人民醫(yī)院內分泌科2017年6月—2018年8月門診及住院需要注射胰島素的糖尿病病人200例，受試者入選標準：①符合1999世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標準病人；②1型或2型糖尿病、成人隱匿性自身免疫型糖尿病病人均可，妊娠性糖尿病除外；③有胰島素治療適應證；④年齡、性別不限；⑤本人同意參加本試驗，并簽署知情同意書。受試者排除標準：①糖尿病急性并發(fā)癥病人；②無胰島素治療適應證的糖尿病病人；③病情危重、意識不清、試驗期間可能出現生命危險者；④不能按時隨訪者；⑤病人及監(jiān)護人均不能操作胰島素筆、無針注射器；⑥研究者認為患有不宜參加本臨床試驗疾病的病人；⑦病人目前注射部位皮膚已有紅斑、硬結或皮下脂肪萎縮。試驗過程中受試者剔除標準：①未按要求完成相關輔助檢查項目；②失訪者；③受試者要求退出臨床試驗者；④研究者認為不宜繼續(xù)參加本臨床試驗研究者。

1.2 試驗方法 本試驗采用隨機交叉自身對照研究，采用北京快舒爾醫(yī)療技術有限公司生產的無針注射器(QS-M型無針注射器)和目前臨床上廣泛應用的胰島素筆(包括諾和筆、優(yōu)伴筆、甘舒霖筆、秀霖筆)進行對照研究，前期準備10 d，分組后試驗時間為70 d，其中分2個周期，每個周期30 d，洗脫期10 d，所有受試對象進入試驗前10 d先給予糖尿病健康教育，指導規(guī)范飲食及運動，并調整血糖，不論應用那種胰島素筆注射胰島素，連續(xù)3 d血糖監(jiān)測基本滿意后，即3.9 mmol/L≤空腹血糖(FBG)≤7.8 mmol/L，7.8 mmol/L≤餐后2 h血糖(2 hPBG)≤11.1 mmol/L，無低血糖發(fā)生之后，方可入組。每位病人住院期間均在經過統(tǒng)一培訓的專業(yè)護士指導下參與研究，指導病人規(guī)范使用胰島素無針注射器及胰島素筆注射胰島素，所有入組病人研究過程中使用的胰島素類型及劑量不能更換，與研究開始時保持一致。入組后采用隨機交叉前后對照的方法進行。流程詳見圖1。

圖1 隨機交叉試驗流程圖

1.3 分組資料 收集大同市第五人民醫(yī)院內分泌科2017年6月—2018年8月門診及住院符合入組條件的200例糖尿病病人，隨機選擇接受無針注射器注射胰島素或傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素，分為無針注射器組、傳統(tǒng)胰島素筆注射組，200例病人中2型糖尿病病人170例，1型糖尿病病人28例；成人隱匿性自身免疫型糖尿病病人2例；男100例，女100例；年齡(50.6±9.5)歲；糖尿病病程(10.6±1.5)年；體質指數(BMI)為(23.70±1.65)kg/m2。病人隨機選擇接受胰島素無針注射治療或胰島素筆注射胰島素治療順序。本研究方案經大同市第五人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人入組前均簽署知情同意書。

1.4 檢測指標 試驗結束時進行統(tǒng)計學分析。

1.4.1 降糖效果指標 試驗第1天及試驗開始后每3 d監(jiān)測空腹、3餐后2 h指尖血糖，每個周期結束前后檢查糖化白蛋白(GA)，其中血糖監(jiān)測統(tǒng)一采用BIONIME GM300 瑞特血糖監(jiān)測系統(tǒng)測定指尖血糖，GA采用酶法檢測。

1.4.2 注射部位不良反應程度評價 住院期間每次注射后由護士指導病人觀察和記錄注射區(qū)域皮膚情況，包括：注射部位的疼痛、滲液、紅腫、硬節(jié)、出血5個指標。出院后由指定護士預約返院復診及上門、電話隨訪，以各組不良反應發(fā)生率作為評價指標。其中疼痛情況：采用視覺模擬(VAS)評分法進行評估，總分10分，4分及其以上表示疼痛，4分以下表示不疼痛。殘留藥物：注射后，病人注射部位表面有潮濕，或注射后注射器針尖有胰島素漏出等情況即為有殘留藥物。

1.4.3 胰島素注射工具滿意度調查 采用中國胰島素治療滿意度量表中文版(Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)中第五維度中涉及對胰島素注射方式及其療效的滿意度調查內容進行問卷評分，評分越高，代表滿意度越高。

2 結 果

2.1 降糖效果評定結果 分別評定FBG、三餐后2 h血糖(2 hPBG)及GA指標。200例受試者自身先后接受快舒爾無針注射器及胰島素筆兩種方法注射胰島素，病人FBG、2 hPBG及GA比較差異有統(tǒng)計學意義，使用無針注射器病人FBG、2 hPBG、GA更低(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組病人血糖指標比較(±s)

2.2 局部皮膚反應 病人注射后局部皮膚不良反應情況，200例受試者自身先后接受快舒爾無針注射器注射及胰島素筆注射胰島素，使用無針注射器組病人疼痛、皮膚硬結、藥物殘留發(fā)生率明顯低于使用胰島素筆組病人，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但皮膚紅腫及出血發(fā)生率與胰島素筆病人相當，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人皮膚局部反應情況比較 單位： 例(%)

2.3 對胰島素注射方式滿意度調查結果 采用胰島素無針注射器組滿意度為(74.2±18.4)分，胰島素筆組注射滿意度為(55.4±15.9)分，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3 討 論

胰島素作為重要的降糖藥物，是1型糖尿病及病程較長、口服藥物無效后2型糖尿病病人的首選，但是正確的注射方法、合適的注射裝置將直接影響胰島素作用效果，影響降糖效果[10]。目前使用胰島素筆皮下注射胰島素是糖尿病病人使用胰島素的主要方式，2008年—2009年開展的全球糖尿病病人胰島素注射技術調查發(fā)現，大部分病人因對胰島素注射針頭產生恐懼而不愿意啟用[11-13]或長期堅持使用胰島素病人注射部位輪換不規(guī)范，注射筆用針頭重復使用率高，注射手法錯誤導致出血、交叉感染、疼痛，脂肪萎縮、增生、硬結等[14-15]，從而導致血糖波動性較大，血糖控制不達標。世界上第一支無針注射器是由法國人和英國人共同設計發(fā)的[16-17]，早期被用來注射DNA及蛋白疫苗注射液等[18]，目前已應用到麻醉給藥[19]及動物實驗給藥[20]等方面。1992年在美國獲批專用于注射胰島素。無針注射器在我國出現時間相對較短，但其發(fā)展速度較快，2012年我國自主研發(fā)的快舒爾胰島素無針注射器上市，可以一次取藥多次注射，這在國際上屬于領先技術[21]。無針彌散注射給藥技術是無針注射器利用高壓噴射原理將藥物以快速高壓射流方式噴出，穿透皮膚，均勻分布在皮下[22-23]。因為沒有針頭，藥液進入皮下深度有限，對神經末梢的刺激小，疼痛感不明顯。從而消除病人對針頭的恐懼，減少硬結及脂肪增生的問題，提高病人注射體驗，減輕病人長期注射帶來的痛苦，提高治療的依從性及滿意度[24-25]。本試驗觀察到病人應用無針注射器皮膚疼痛、殘留藥物發(fā)生率、硬結發(fā)生率明顯低于應用傳統(tǒng)胰島素筆病人，有4例病人應用無針注射器注射后皮膚出現紅腫或出血，其發(fā)生率與胰島素筆注射組相當，分析原因可能為病人使用時按壓不當，或用后未用棉棒按壓所致，同時也觀察到4例病人屬于體形消瘦，皮下脂肪較薄類型，這也與國內部分文獻報道皮下脂肪較薄病人使用無針注射器容易出現皮下紅腫或淤斑相一致。

《中國糖尿病藥物注射技術指南2016版》中推薦無針注射器可作為糖尿病病人長期注射胰島素常用的注射裝置[26]，早期國內對無針注射器權威研究有北京大學人民醫(yī)院郭立新教授、重慶醫(yī)科大學附屬醫(yī)院李啟富教授研究，均發(fā)現無針注射對餐后血糖控制明顯優(yōu)于傳統(tǒng)有針注射[27]，國外研究同樣發(fā)現使用無針注射器病人餐后1 h內血糖明顯低于傳統(tǒng)有針注射，從而整體降低餐后血糖，因此，推薦無針注射器用于餐后高血糖病人[28-29]，尤其是肥胖、胰島素抵抗病人[30]。國內及國外學者進行藥動學研究發(fā)現，無針注射器明顯降低餐后高血糖可能原因為無針注射可使胰島素吸收時間縮短，達峰提前、峰值增高、血糖下降幅度明顯、降糖效果更強，使胰島素分泌的模式更接近于生理性模式[31-32]，另外，使用無針注射器注射胰島素可使胰島素抗體產生較少，從而更好地控制餐后高血糖。隨著研究的不斷深入發(fā)現使用無針注射器后病人空腹血糖及餐后血糖控制以及低血糖發(fā)生率均優(yōu)于傳統(tǒng)胰島素筆注射治療者[33]。本研究觀察到應用無針注射器后病人的FBG及2 hPBG明顯低于使用胰島素筆病人?！吨袊潜O(jiān)測臨床應用指南2015版》指出GA對于血糖變化較糖化血紅蛋白(HbA1c)更加敏感，是評價病人2～3周糖代謝控制情況的良好指標，不受時點血糖的影響，對于住院治療的病人，可能比HbA1c更具有臨床參考價值。本研究觀察周期為30 d，GA明顯較HbA1c合適反映病人30 d血糖水平，應用無針注射器后病人GA水平明顯低于使用傳統(tǒng)胰島素筆病人。同樣多項研究發(fā)現無針注射和有針注射相比，在同樣控制血糖達標情況下可減少胰島素使用量20%～30%[34-35]。在費用方面因無針注射器使用可接近10 000次，一天按4次注射計算，至少可使用6年左右，其間可節(jié)省注射針頭及胰島素費用，3年的費用僅為有針注射器的一半，長期總體費用低于應用傳統(tǒng)胰島素筆注射方法。

1型糖尿病及病程較長的2型糖尿病病人胰島素功能明顯減退后需要長期注射胰島素，有的甚至需要每天3～4次強化注射，給病人生活帶來許多不便及痛苦，甚至導致病人情緒抑郁，生活質量下降。但臨床大多醫(yī)師只注意其血糖的控制，較少關注病人對治療方案的滿意度。治療滿意度是指病人對目前的治療方案及治療結果的自我感受和主觀評價[36]。目前國內外對糖尿病病人綜合性治療滿意度調查的研究相對較多[37-38]，但專業(yè)評價糖尿病病人胰島素治療滿意度研究較少。目前國內對糖尿病病人胰島素治療滿意度研究應用最多的為中文版胰島素治療滿意度量表(Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)，研究發(fā)現我國糖尿病病人胰島素治療滿意度評分較低，并且病人對胰島素注射方式及其療效最不滿意。國內注射胰島素大多還應用傳統(tǒng)胰島素筆，該方式是有創(chuàng)操作，導致疼痛，病人拒絕使用。隨著無針注射的出現，其良好的降糖效果及無創(chuàng)性逐漸被糖尿病病人所接受，應用無針注射器可改善病人抑郁情緒，提高生活質量[39]。但較少有研究去直接評價應用無針注射器注射胰島素后病人的滿意度評分，本研究應用胰島素治療滿意度量表中第五維度所涉及胰島素注射方式及其療效的滿意程度問卷進行評分，調查病人應用無針注射器與傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素后滿意度評分，研究發(fā)現使用無針注射器注射胰島素病人滿意度評分明顯高于用胰島素筆注射病人。

綜上所述，對于1型糖尿病、2型糖尿病需要長期使用胰島素控制血糖及有恐針的病人，建議使用胰島素無針注射方式，改善注射體驗，提高病人依從性，從而確保血糖控制達標，減少皮膚不良反應，提高胰島素注射滿意度，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，降低個人及國家經濟負擔。