畢雪斐，劉達(dá)瑾，候書(shū)賢，任 斌

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是目前造成人類死亡的主要原因之一，其特點(diǎn)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，造成管腔變窄或阻塞，進(jìn)而引發(fā)心肌缺血壞死。2型糖尿病(T2DM)是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，大血管損傷是T2DM造成病人死亡的主要原因之一，冠心病尤其是急性冠脈綜合征(ACS)的發(fā)病率和死亡率增加均與T2DM有關(guān)[1]。近年來(lái)，冠心病合并T2DM的發(fā)病率逐年升高，且其致殘及致死率逐年增加[2-3]。早期發(fā)現(xiàn)具有高敏感度和特異度的血清標(biāo)志物對(duì)合并T2DM冠心病病人尤為重要。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是標(biāo)準(zhǔn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的一部分，可以衡量外周血紅細(xì)胞大小變化，反映紅細(xì)胞體積的離散程度。近年來(lái)，對(duì)于RDW的研究日益增多，關(guān)于RDW與心血管事件及腦卒中的關(guān)系得到學(xué)者越來(lái)越多的關(guān)注，研究表明，RDW通過(guò)慢性炎癥介導(dǎo)，與心血管事件(急慢性心力衰竭[4]、冠狀動(dòng)脈疾病[5]、急性冠脈綜合征、肺動(dòng)脈高壓[6]、外周血管疾病[7])造成病人病死率及并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。RDW是預(yù)測(cè)心血管事件預(yù)后及死亡率的獨(dú)立因子[8]。然而關(guān)于RDW增高與T2DM及合并T2DM的冠心病冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系目前相關(guān)報(bào)道較少。RDW是否是合并T2DM的冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚無(wú)統(tǒng)一論證。本研究對(duì)RDW和合并T2DM的冠心病相關(guān)性進(jìn)行分析，探討RDW對(duì)合并T2DM的冠心病病人診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年11月—2018年10月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院急診科及心內(nèi)科入院接受介入治療的110例懷疑冠心病且合并T2DM病人，其中男73例，女37例；年齡26～80(59.84±10.46)歲。所有入選病人在住院期間或既往均已診斷為T2DM，對(duì)其行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)，結(jié)果顯示有任何一支冠狀動(dòng)脈或主要分支血管狹窄≥50%的病人入選合并T2DM冠心病組，共87例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將病人分為3組：?jiǎn)沃Р∽兘M29例，雙支病變組25例，多支病變組33例。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正常的病人入選對(duì)照組，共23例。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、器官臟器衰竭、消耗性疾病以及惡性腫瘤等病人；患有嚴(yán)重心肌病、瓣膜病及終末期心力衰竭美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)病人；活動(dòng)期肺結(jié)核、急性加重期慢性阻塞性肺病、肺源性心臟病及呼吸衰竭病人，患有嚴(yán)重的肝功能、腎功能不全病人；患有風(fēng)濕免疫疾病、內(nèi)分泌性疾病、凝血功能異常性疾病、血液系統(tǒng)疾病病人；妊娠期或哺乳期婦女；患有嚴(yán)重精神疾病病人；對(duì)本研究拒不配合、依從性不佳病人，治療過(guò)程中改變治療方案或因疾病加重等原因不能參加者。具備以上任意一項(xiàng)者即排除。

1.2 研究方法 記錄所有入選病人一般人口學(xué)特征及臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙及飲酒史、既往病史、家族史等。檢測(cè)血常規(guī)、血生化等。抽取禁食8 h后空腹靜脈血注射到添加了抗凝劑的試管中并混合均勻，應(yīng)用貝克曼DXH800血細(xì)胞分析儀測(cè)定指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比容(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、RDW、血小板分布寬度(PDW)、血小板平均體積(MPV)、 血小板比積(PCT)。抽取空腹靜脈血注射到未添加抗凝劑的試管中，離心、分離血清后采用貝克曼AU5821全自動(dòng)生化分析儀，對(duì)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ACT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、TBIL、葡萄糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)進(jìn)行檢測(cè)。抽取空腹靜脈血注射到血清分離膠試管，使用貝克曼AU5821全自動(dòng)生化分析儀，通過(guò)循環(huán)酶法對(duì)血清Hcy的濃度進(jìn)行測(cè)定。嚴(yán)格按照相關(guān)儀器操作規(guī)范進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影檢查及糖尿病診斷 所有入選病人均由我院心血管內(nèi)科專家操作完成冠狀動(dòng)脈造影術(shù)以明確血管病變，以Seldinger法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑進(jìn)行，測(cè)定病變狹窄程度，多角度、全方位采集完整圖像。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示在右冠狀動(dòng)脈、左前降支、左回旋支及左主干血管中任何一支血管狹窄≥50%。分為單支、雙支、三支病變組(左主干為左冠狀動(dòng)脈起始部位的主干血管，分出左前降支和左回旋支兩個(gè)分支血管，病變累計(jì)左主干時(shí)計(jì)為雙支病變)。

所有入選病人既往已診斷為T2DM或入院后新發(fā)現(xiàn)的T2DM病人，符合《糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)》[10]診斷：①任意時(shí)間測(cè)得靜脈血糖≥11.1 mmol/L，或有排尿多、飲水進(jìn)食增多及體重減少的癥狀；②非同日兩次禁食8 h以上空腹血糖≥7.0 mmol/L；③經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，2 h血糖≥11.1 mmol/L。符合任意1項(xiàng)即可診斷為糖尿病。

2 結(jié) 果

2.1 合并T2DM冠心病組及對(duì)照組基線資料比較 合并T2DM冠心病組AST、Cr、Hcy、血糖、HbA1c、RDW水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組性別、年齡、吸煙、高血壓、BMI、ALT、TG、TC、HDL、LDL、TBIL、BUN、UA、WBC、RBC、Hb、HCT、MCV、PLT、PDW、MPV及PCT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1～表3。

表1 兩組基線正態(tài)分布計(jì)量資料比較(±s)

表2 兩組基線非正態(tài)分布計(jì)量資料比較[M(P25，P25)]

表3 兩組基線計(jì)數(shù)資料比較 單位：例(%)

2.2 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)組間RDW水平分析比較 雙支病變組以及多支病變組的RDW水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單支病變組RDW水平高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單支病變組、雙支病變組及多支病變組RDW水平進(jìn)行組間相互比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表4。

表4 不同病變支數(shù)組間RDW水平比較(±s) 單位：(%)

2.3 ROC曲線分析RDW在合并T2DM冠心病組中的診斷價(jià)值 RDW的AUC為0.742，95%CI(0.634，0.850)。最佳臨床診斷臨界點(diǎn)是取靈敏度、特異度之和最大時(shí)測(cè)得的值。RDW的最佳臨界值為13.75%，靈敏度為43.7%，特異度為91.3%。詳見(jiàn)圖1。

圖1 RDW診斷合并T2DM冠心病的ROC曲線

2.4 合并T2DM冠心病的影響因素多因素分析 將單因素有意義的變量(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)納入Logistic回歸模型，采用逐步法(α入=0.05，α出=0.10)進(jìn)行變量篩選。以年齡、性別(男或女)、吸煙史(有或無(wú))、高血壓史(有或無(wú))、BMI、AST、Cr、Hcy、HbA1c和RDW為自變量X1、X2……，按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)給各變量進(jìn)行賦值，因變量為Y(冠心病Y=1，對(duì)照Y=0)。將各變量引入多元Logistic回歸方程，分析相關(guān)因素對(duì)冠心病的影響。發(fā)現(xiàn)Hcy、HbA1c和RDW進(jìn)入回歸模型，回歸系數(shù)分別為0.549、1.114、1.212。分析顯示，Hcy [RR=1.732，95%CI(1.197，2.506)，P=0.029]、HbA1c [RR=3.054，95%CI(1.307，7.094)，P=0.010]、RDW [RR=3.360，95%CI(1.133，9.970)，P=0.011]為合并T2DM的冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表5。

表5 心血管風(fēng)險(xiǎn)事件獨(dú)立影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

目前合并T2DM的冠心病患病率逐年增高，冠心病特別是ACS，是全世界死亡的主要原因[11-12]。T2DM與冠心病的發(fā)病率及死亡率之間有很強(qiáng)的聯(lián)系，英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKPDS)發(fā)現(xiàn)新發(fā)T2DM病人中有近半數(shù)病人合并有大血管損傷，T2DM病人中發(fā)生心血管事件的概率要大于血糖正常者。國(guó)外研究對(duì)1965年—1967年接受OGTT治療的病人進(jìn)行餐后1 h血糖(1 hPBG)復(fù)查，發(fā)現(xiàn)1 hPBG>8.6 mmol/L病人冠心病及心血管死亡的發(fā)生率是非糖尿病病人的2倍[13]。冠心病與T2DM之間既相互獨(dú)立又相互聯(lián)系，冠心病合并T2DM的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，據(jù)目前研究報(bào)道可能與高血糖、胰島素抵抗(IR)、炎性因子激活、內(nèi)皮受損等因素相關(guān)[14-15]。冠心病和T2DM均屬于慢性低強(qiáng)度炎癥性疾病[16-18]，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的核心因素[19]，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展起著關(guān)鍵作用。T2DM病人機(jī)體高血糖狀態(tài)及胰島素抵抗誘發(fā)血脂代謝紊亂、血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)及血栓形成[20]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損、促進(jìn)血小板活化聚集，誘發(fā)粥樣斑塊形成，故合并T2DM冠心病病人機(jī)體處于更高的炎癥反應(yīng)水平[21]，血管內(nèi)皮受損更加嚴(yán)重。這類病人比單獨(dú)存在冠心病或T2DM的病人病情更重且病情進(jìn)展更快，從血管內(nèi)皮受損、氧化應(yīng)激、血管重構(gòu)等多個(gè)方面對(duì)疾病產(chǎn)生影響。發(fā)現(xiàn)對(duì)合并T2DM冠心病診斷有幫助的血液標(biāo)志物，及早診斷及治療，可延緩疾病的發(fā)展，降低疾病并發(fā)癥以及死亡率，進(jìn)一步改善病人預(yù)后。

RDW是標(biāo)準(zhǔn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的一部分，是衡量紅細(xì)胞體積變化的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是一種心血管疾病標(biāo)志物[22-24]。 RDW可作為心血管事件及全因死亡率的預(yù)測(cè)因子[25-26]，且冠心病風(fēng)險(xiǎn)類別越高，RDW值越高[27]。其病理機(jī)制尚未明確，可能與慢性炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)[28-29]。炎癥抑制機(jī)體對(duì)促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)及紅細(xì)胞生成素的基因表達(dá)，進(jìn)而影響鐵代謝[23]，炎性因子還影響紅細(xì)胞半衰期及紅細(xì)胞膜的變形性，增加紅細(xì)胞的異質(zhì)性，從而使RDW水平升高[30]。然而，目前研究未明確證實(shí)RDW是冠心病的危險(xiǎn)因素，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/AHA心血管病危險(xiǎn)評(píng)價(jià)指南[31]及歐洲心血管病臨床實(shí)踐指南[32]等相關(guān)指南均未把RDW作為冠心病的危險(xiǎn)因素。RDW是否是T2DM及合并T2DM的冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素目前也尚無(wú)統(tǒng)一論證。

本研究結(jié)果顯示，合并T2DM的冠心病組與對(duì)照組間比較RDW水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并T2DM的冠心病組RDW水平明顯升高，RDW與T2DM病人大血管及微血管病變有關(guān)。Malandrino等[33]通過(guò)對(duì)美國(guó)第三次全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行橫斷面分析，探討RDW與糖尿病大血管及微血管病變之間的關(guān)系，表明RDW可以作為預(yù)測(cè)糖尿病大血管病變的指標(biāo)，RDW可能是糖尿病血管并發(fā)癥的重要臨床標(biāo)志物，與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素和病程長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。

為了進(jìn)一步了解RDW與合并T2DM的冠心病病人冠狀動(dòng)脈病理變化嚴(yán)重性的關(guān)系，本研究按照冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)不同，對(duì)合并T2DM的冠心病組病人進(jìn)行了分組比較，通過(guò)比較不同組間RDW的水平，結(jié)果顯示，雙支病變組及多支病變組的RDW水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單支病變組、雙支病變組以及多支病變組兩兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未得出RDW水平隨冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加而增加結(jié)論，RDW不能反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。為了進(jìn)一步觀察RDW水平對(duì)合并T2DM的冠心病的診斷價(jià)值，本研究采用ROC曲線分析，結(jié)果表明RDW的最佳臨界值(靈敏度和特異度)為13.75%(43.7%、91.3%)，RDW對(duì)合并T2DM的冠心病表現(xiàn)出一定的診斷價(jià)值。

綜上所述，RDW對(duì)合并T2DM的冠心病病人疾病進(jìn)展有一定相關(guān)性，是疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但RDW升高水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度未見(jiàn)明顯相關(guān)性。RDW對(duì)合并T2DM的冠心病病人具有診斷價(jià)值，早期檢測(cè)及時(shí)診斷及治療，從而改善病人預(yù)后，延緩疾病進(jìn)展。RDW是一種使用廣泛、檢測(cè)簡(jiǎn)單迅速、價(jià)格低廉的指標(biāo)，通過(guò)血細(xì)胞常規(guī)分析獲得，應(yīng)重視其對(duì)于臨床疾病的預(yù)測(cè)及評(píng)估。本研究樣本量有限，未能排除影響RDW的其他因素，未進(jìn)行多中心研究，未能對(duì)入選病人進(jìn)行隨訪，存在一定局限性。今后需進(jìn)一步研究探索RDW 與合并T2DM冠心病的關(guān)系。