王 博，王 偉，商 麗

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)主要是由肺部胸廓或肺動脈病變引起的肺動脈高壓以及右心室肥大，常伴右心衰竭。臨床治療難度較大，其致死率及致殘率均較高[1-2]。目前西醫(yī)治療方法雖較多，效果尚不理想。芪參益氣滴丸是氣虛血瘀的中藥制劑，相關(guān)研究顯示其有抗血小板聚集、增強(qiáng)心功能、抗炎及免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)等作用[3]。本研究旨在觀察芪參益氣滴丸對肺源性心臟病病人和肽素及免疫細(xì)胞因子水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2018年10月我院收治的慢性肺源性心臟病病人192例，其中男104例，女88例；年齡65～81(72.84±5.31)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]；②美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級者。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心病、風(fēng)濕性心臟病及其他心臟?。患毙阅X血管疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染及肝腎功能不全者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組96例。兩組年齡、性別、體重等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予常規(guī)治療，如低流量氧療、原發(fā)病治療、強(qiáng)心、利尿等；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20030139，每袋0.5 g)，口服，每次0.5 g，每日3次，28 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后分別觀察兩組臨床效果，測定6 min步行距離(6-MWT)，彩色多普勒超聲測定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。②分別于治療前后取外周靜脈血3 mL，分離血清，采用 Cardiac Reader 自動檢測分析儀測定N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定和肽素濃度，試劑購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒購自博海生物科技工程有限公司，嚴(yán)格按說明書操作，測得OD450值根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線換算為濃度，即每毫升血清中的含量。

1.4 療效判定 根據(jù)全國肺源性心臟病專業(yè)會議修訂的肺源性心臟病急性發(fā)作期綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]，顯效：間斷咳嗽，痰為白色泡沫黏痰，易咯出，雙肺偶聞啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達(dá)2級，生活自理；有效：陣咳，痰為黏膿痰，不易咯出，雙肺有散在啰音，肺部炎癥部分吸收，心肺功能改善達(dá)1級，神清，能在床上活動；無效：上述各項指標(biāo)無改善或惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能比較 治療前兩組NT-proBNP、6-MWT、LVEF及和肽素比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組NT-proBNP、和肽素濃度均降低，6-MWT、LVEF均升高，且治療組較對照組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心功能比較 (±s)

2.2 兩組IL-4、IL-6、IL-10含量比較 治療前兩組IL-4、IL-6、IL-10含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組IL-4、IL-6、IL-10含量降低，且治療組較對照組降低明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-4、IL-6、IL-10含量比較 (±s) 單位：ng/L

2.3 兩組治療前后IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比較 治療前兩組IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組IFN-γ、TNF-α、IL-12含量均升高，且治療組較對照組升高明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比較 (±s) 單位：ng/L

2.4 NT-proBNP與IFN-γ/IL-4比值的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示：治療前慢性肺源性心臟病病人NT-proBNP與血清IFN-γ/IL-4比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.892，P=0.001)。即慢性肺源性心臟病病人心力衰竭越嚴(yán)重，NT-proBNP水平越高，二者比值越小。詳見圖1。

圖1 NT-proBNP與IFN-γ/IL-4比值的相關(guān)性

3 討 論

慢性肺源性心臟病多發(fā)生于中老年人，發(fā)病率較高。慢性肺源性心臟病的初始環(huán)節(jié)是慢性阻塞性肺部疾病病人炎癥細(xì)胞釋放多種炎性因子一起參與氣道壁、肺泡壁的結(jié)構(gòu)破壞和重塑[6]。形成的機(jī)制涉及體液因素、組織因素、神經(jīng)因素等多方面的相互作用。近年來，有關(guān)細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)在慢性肺源性心臟病急性發(fā)作中的作用逐漸引起了臨床重視[7]。

Th細(xì)胞分泌的炎性因子能極大地促進(jìn)慢性肺源性心臟病病人氣道局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，其水平變化可能是導(dǎo)致病人病情反復(fù)發(fā)作的重要原因[8]。Th1細(xì)胞以分泌 IL-12、 IFN-γ和 TNF-α為主，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，在抗感染、排斥反應(yīng)和自身免疫疾病的誘導(dǎo)過程中起重要作用，Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6 和 IL-10為主，主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，輔助抗體產(chǎn)生，在變態(tài)反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。二者能互相調(diào)節(jié)、相互拮抗。維持著正常機(jī)體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞因子的動態(tài)平衡。若二者失衡，將導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的紊亂，影響細(xì)胞免疫和體液免疫的功能，導(dǎo)致感染性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病[9-10]。本研究中芪參益氣滴丸可影響免疫細(xì)胞亞群的動態(tài)平衡，能明顯上調(diào)血清中IFN-γ、TNF-α、IL-12含量，下調(diào)IL-4、IL-6、IL-10含量。因此，對Th1/Th2細(xì)胞應(yīng)答平衡具有一定的調(diào)節(jié)作用，能明顯增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，改善病人的免疫功能。

和肽素是由精氨酸加壓素前體分泌的糖肽。當(dāng)機(jī)體處于感染、酸中毒、低氧血癥狀態(tài)時，和肽素被釋放入血[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時，由于心室受損或心室機(jī)械牽張力增強(qiáng)，和肽素水平明顯增高，是心力衰竭最有價值的預(yù)后指標(biāo)和死亡預(yù)測因素[12]。NT-proBNP是由心室心肌細(xì)胞分泌的內(nèi)源性多肽類激素，主要反映心室壓力與容量負(fù)荷的變化，隨著心功能的下降，分泌量呈上升趨勢，是評價心力衰竭療效和預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果表明，采用芪參益氣滴丸治療慢性肺源性心臟病病人，可明顯降低病人血漿NT-proBNP、和肽素水平，提高6-MWT、LVEF，明顯改善心功能，并且應(yīng)用過程中未見任何毒副作用。

慢性肺源性心臟病歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“肺脹”等范疇，氣虛血瘀貫穿整個疾病過程。急性發(fā)作期以痰熱壅肺、氣滯血瘀、肺失宣降為主。辨證論治，急治其標(biāo)，緩治其本。中醫(yī)治療多以益氣溫陽、通脈、活血化瘀為主[14]。芪參益氣滴丸為益氣活血的代表制劑，主要有黃芪、丹參、三七、降香為有效成分。其中黃芪扶正固本、補(bǔ)氣升陽、祛瘀不傷正，為君藥；丹參及三七活血祛瘀通絡(luò)，為臣藥；降香溫通行滯，為佐藥[15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用；丹參有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能[16]。芪參益氣滴丸通過提高細(xì)胞免疫功能，抑制變態(tài)反應(yīng)，抗自由基，抗血小板聚集，改善血液流變學(xué)，降低血黏度，改善肺微循環(huán)等作用。

芪參益氣滴丸對慢性肺源性心臟病的治療途徑、作用靶點比較復(fù)雜，可能是通過多個層面影響免疫系統(tǒng)，從而發(fā)揮治療作用。病情緩解后，血清和肽素及細(xì)胞因子濃度顯著改善，表明治療是有效的。說明芪參益氣滴丸能改善慢性肺源性心臟病病人血清和肽素及細(xì)胞因子水平。