李宏林，孫善美，宋魯成

頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)在老齡化人群中非常普遍，是目前公認(rèn)的造成同側(cè)腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素，與心血管疾病的發(fā)生也密切相關(guān)[1]。Ross[2]教授在1986年首次提出動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥性疾病，是由于各種因素引起動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞過(guò)度炎癥損傷以及纖維化而導(dǎo)致的一種過(guò)度防御反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為，火熱邪氣對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成有重要意義，炎性介質(zhì)和血管活性物質(zhì)的過(guò)度釋放可看作中醫(yī)的“毒邪”[3-4]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者研究清熱解毒法對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響，但對(duì)于清熱解毒中藥聯(lián)合常規(guī)西藥療效的研究都是小規(guī)模研究，獲得的結(jié)論不夠可靠和全面。因此，本研究主要利用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法研究清熱解毒中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的有效性和安全性，以獲得更可靠和全面的結(jié)論，更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、EMbase、MedLine、Cochrane Library。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：①“清熱解毒”或“瀉火解毒”或“清火解毒”或“解毒”或“清熱”等；②“頸動(dòng)脈粥樣硬化”或“頸動(dòng)脈硬化”或“動(dòng)脈粥樣硬化”等。英文檢索詞：①“Clearing heat”或“Detoxication”或“Qingrejiedu”或“Qingre”或“Jiedu”；②“Carotid Artery Diseases”或“Carotid Atherosclerosis”或“Atherosclerosis”。文獻(xiàn)的研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；檢索日期：自建庫(kù)起至2019年5月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為經(jīng)彩色多普勒檢查確診為頸動(dòng)脈粥樣硬化的病人；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組為清熱解毒法聯(lián)合西藥常規(guī)治療，對(duì)照組為西藥常規(guī)治療；③研究類型為RCT；④報(bào)告中含有必要的評(píng)價(jià)指標(biāo)及結(jié)果，如：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、血脂水平、頸動(dòng)脈斑塊面積及不良反應(yīng)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、臨床驗(yàn)案、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、評(píng)論及講座等；②非RCT；③試驗(yàn)組方藥包含其他中醫(yī)治法，如活血法、補(bǔ)腎法等；④對(duì)照組非西藥常規(guī)治療；⑤文獻(xiàn)信息收錄不完整或不清晰；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或同一研究等。

1.4 文獻(xiàn)資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 建立文獻(xiàn)提取及錄入表，由兩位研究員獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息。提取信息包括：①題目、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源等；②樣本含量、受試者基本特征、干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果、不良反應(yīng)等。意見(jiàn)分歧時(shí)邀請(qǐng)第3位研究員進(jìn)行討論解決。根據(jù)Jadad′s評(píng)分量表[5]對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)， 具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出與失訪、隨訪等方面?？偡譃?分，1～2分視為低質(zhì)量研究，3～5分視為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合成和Meta分析。二分類變量數(shù)據(jù)選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)，連續(xù)型變量選擇均方差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)均方差(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%或P>0.1則采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%或P<0.1則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；最后繪制森林圖和漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢1 411篇文獻(xiàn)，利用文獻(xiàn)管理軟件Note Express去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 070篇；閱讀題目和摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余79篇；根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)9篇[6-14]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入9項(xiàng)[6-14]符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，共607例病人，其中試驗(yàn)組304例，對(duì)照組303例。治療時(shí)間4～24周，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)涉及IMT、頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分、斑塊面積、血脂水平、臨床風(fēng)險(xiǎn)事件等。詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 納入的9篇文獻(xiàn)均采用“隨機(jī)”方法，其中5項(xiàng)研究[7-9，11，13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[10]采用抽簽法，均未提及分配隱藏、盲法、隨訪情況。詳見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)Jadad′s量表評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 IMT 5項(xiàng)研究[6-9，12]報(bào)道了IMT，根據(jù)納入研究是否限定合并病(糖尿病、冠心病)進(jìn)行亞組分析，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在降低IMT方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.10，95%CI(-0.11，-0.08)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。

圖2 兩組IMT比較的森林圖

2.4.2 頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分 4項(xiàng)研究[7，9，13-14]報(bào)道了頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.01，I2=71%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.64，95%CI(-1.40，0.13)，P=0.10]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分比較的森林圖

2.4.3 頸動(dòng)脈斑塊面積 3項(xiàng)研究[8，10，13]報(bào)道了頸動(dòng)脈斑塊面積，納入研究異質(zhì)性較小(P=0.23，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組頸動(dòng)脈斑塊面積小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.12，95%CI(-0.16，-0.09)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組頸動(dòng)脈斑塊面積比較的森林圖

2.4.4 血脂水平 6項(xiàng)研究[7，9，11-14]報(bào)道了血脂水平，根據(jù)血脂指標(biāo)的不同，按照TG、TC、LDL-C及HDL-C進(jìn)行亞組分析，納入研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組TG、LDL-C水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但在降低TC、提高HDL-C水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組血脂指標(biāo)比較的森林圖

2.4.5 臨床風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率 3項(xiàng)研究[7，10，14]報(bào)道了臨床風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生情況，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.47，95%CI(0.23，0.94)，P=0.03]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組臨床風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 3項(xiàng)研究[7，11，14]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中屈靜[7]和張?chǎng)蔚萚11]研究中對(duì)照組4例病人出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，王珊珊[14]的研究報(bào)道了試驗(yàn)組4例病人出現(xiàn)輕度胃部不適癥狀，其余研究均未提及不良反應(yīng)或不良事件的發(fā)生。

2.5 敏感性分析 對(duì)報(bào)道IMT和HDL-C的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性增大，提示結(jié)果不穩(wěn)定?？赡芘c文獻(xiàn)質(zhì)量、研究限定的不同病種(高血壓、糖尿病)、治療時(shí)間等偏倚因素有關(guān)，在各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的分析中改變效應(yīng)量，結(jié)果無(wú)明顯變化，提示評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性尚可，但逐一剔除納入研究后重新進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)合并結(jié)果的異質(zhì)性明顯下降，提示文獻(xiàn)質(zhì)量較低，干預(yù)措施、受試對(duì)象、干預(yù)時(shí)間等因素可能為異質(zhì)性的來(lái)源，需要更多高質(zhì)量規(guī)范化的研究進(jìn)一步證實(shí)其有效性。詳見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚 對(duì)報(bào)道了IMT的文獻(xiàn)繪制漏斗圖，漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，表明可能存在發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖7。偏倚來(lái)源可能為：①研究者及實(shí)施者的主觀因素；②研究設(shè)計(jì)未采用盲法可能會(huì)影響研究結(jié)果；③受試病人基礎(chǔ)疾病及治療前各項(xiàng)指標(biāo)基礎(chǔ)水平存在差異；④超聲測(cè)量者存在主觀因素；⑤納入研究較少。

圖7 兩組IMT比較的漏斗圖

3 討 論

3.1 清熱解毒中藥治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的理論依據(jù) 目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是由多種因素引起動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脂質(zhì)堆積，進(jìn)而形成動(dòng)脈壁附著粥樣斑塊的疾病[15]，許多學(xué)者由此提出不同的機(jī)制學(xué)說(shuō)，包括脂質(zhì)滲入學(xué)說(shuō)、損傷表達(dá)學(xué)說(shuō)、血流動(dòng)力學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等?！堆C論·臟腑病機(jī)論》中就有火結(jié)胸中、火不宣發(fā)引起胸痹的論述：“火結(jié)則為結(jié)胸，為痞，為火痛；火不宣發(fā)則為胸痹”。王永炎[16]認(rèn)為邪氣亢盛，敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒，毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過(guò)多而生成。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，金銀花、連翹、馬齒莧、半邊蓮等清熱解毒中藥對(duì)于小鼠、家兔都有抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、減小斑塊的作用[17]，因此，以清熱解毒類中藥治療動(dòng)脈粥樣硬化有一定的理論依據(jù)。

3.2 研究結(jié)果分析 本研究Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在降低IMT值、減小斑塊面積、降低TG及LDL-C水平及提高臨床總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但在降低Crouse積分、TC及提高HDL-C水平方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2項(xiàng)研究報(bào)道了對(duì)照組4例病人轉(zhuǎn)氨酶升高，1項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)組4例病人出現(xiàn)輕度胃部不適癥狀，其余研究均未提及不良反應(yīng)或不良事件的發(fā)生。表明清熱解毒中藥治療頸動(dòng)脈粥樣硬化有一定優(yōu)勢(shì)。納入文獻(xiàn)試驗(yàn)組的中藥方劑多為黃連解毒湯、葛根芩連湯的原方或加減方，黃連、黃芩作為主要成分在所納入的RCT中應(yīng)用頻次最高，其他清熱解毒類中藥是否也有治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用有待進(jìn)一步探索。

3.3 本研究的局限性 本研究的局限性主要包含3個(gè)方面：①本Meta分析納入的9項(xiàng)RCT中，研究方法均為“隨機(jī)”，其中5項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究明確指出采用抽簽法，但均未提及分配隱藏，因采用中藥制劑治療，尤其是中藥湯劑，難以在對(duì)照組中實(shí)施盲法，因此，在研究方法上可能存在偏倚；②納入文獻(xiàn)中有2項(xiàng)RCT研究對(duì)象分別選取了頸動(dòng)脈粥樣硬化合并糖尿病和高血壓的病人，在研究對(duì)象選擇上具有一定的偏倚并成為異質(zhì)性來(lái)源之一；③本Meta分析納入的研究均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，對(duì)外推廣性較差，納入研究較少、樣本量小，需要納入更多高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究，為清熱解毒中藥治療頸動(dòng)脈粥樣硬化提供臨床依據(jù)。