王寶彥，嚴(yán)思敏，許婉婷,2，徐 航*

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鼓樓中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210046)

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者需終生抗凝治療，華法林抗凝治療不當(dāng)導(dǎo)致的出血是術(shù)后常見并發(fā)癥，以消化道出血最為常見，此時(shí)是否應(yīng)該停用華法林或緊急逆轉(zhuǎn)其抗凝作用、停用華法林時(shí)間及重啟華法林抗凝治療后再出血的危險(xiǎn)性尚不明確，國內(nèi)罕有此類報(bào)道。本文對心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療中發(fā)生消化道出血患者的臨床資料進(jìn)行了分析，對出血危險(xiǎn)因素、重啟抗凝治療的時(shí)間和抗凝強(qiáng)度、是否需要換用其他抗凝藥物等方面進(jìn)行了探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 以2017年1月-2018年6月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療過程中發(fā)生消化道出血的7例患者為研究對象，男5例，女2例，年齡42～74歲，平均年齡(59±12)歲；二尖瓣置換術(shù)(mitral valve replacement,MVR)3例，主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)2例，二尖瓣及主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換術(shù)(double-valve replacement,BVR)2例。所有患者在全身麻醉下經(jīng)低溫體外循環(huán)，采取胸骨正中切口進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后口服華法林(芬蘭Orion公司)抗凝治療，發(fā)生消化道出血的時(shí)間：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的2例、1～3個(gè)月的3例、3個(gè)月后的2例，平均時(shí)間為術(shù)后(74.86±57.26) d，華法林平均用量為(3.54±1.43) mg/d，平均國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)為3.04±1.25。1例患者合并冠狀動(dòng)脈搭橋(coronary artery bypass graft, CABG)，術(shù)后長期口服阿司匹林；1例患者出血前因肺部感染予以喹諾酮類抗菌藥莫西沙星抗感染治療；3例患者既往有消化道潰瘍病史。

6例患者有暗紅色血便，1例患者有鮮紅色血便，隱血試驗(yàn)均為陽性；2例患者嘔吐咖啡樣胃液，出血量115～680 ml，出血時(shí)間持續(xù)2～5 d；1例患者訴頭暈、乏力伴血壓下降；所有患者血紅蛋白均明顯下降至69～101 g/L。

1.2 治療方法 (1)1例患者因出血嚴(yán)重，予以內(nèi)鏡下止血并輸血，其余均采取保守治療；(2)停用華法林，予以維生素K1逆轉(zhuǎn)其抗凝作用，使INR<1.5；(3)靜脈予以抑酸藥物質(zhì)子泵抑制劑，提高胃內(nèi)pH值；(4)囑患者臥床休息，行心電監(jiān)護(hù)，出血期間禁飲食，嚴(yán)密監(jiān)測心率、血壓、呼吸、尿量等生命體征變化，記錄出入量、嘔吐物及糞便的顏色，定期復(fù)查血紅蛋白、血尿素氮、凝血功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，待患者病情好轉(zhuǎn)后評估再出血風(fēng)險(xiǎn)，重新啟動(dòng)抗凝治療；(5)出院后隨訪3個(gè)月，囑患者定期檢測凝血功能及心臟彩超，記錄血栓栓塞和出血事件的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

患者經(jīng)過治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)，無腹痛，大便呈黃色成形軟便，隱血試驗(yàn)陰性，血紅蛋白升至101～127 g/L，血壓維持在109～135/65～84 mm Hg，評估再出血風(fēng)險(xiǎn)，7～15 d后重啟抗凝治療，患者未發(fā)生再次出血。出院后繼續(xù)使用質(zhì)子泵抑制劑1～3個(gè)月，囑患者定期復(fù)查凝血功能及心臟彩超，評估抗凝治療效果。所有患者恢復(fù)抗凝治療后隨訪3個(gè)月，平均INR為1.54～2.14，未發(fā)生血栓栓塞及再出血事件?；颊呦嚓P(guān)信息見表1。

表1 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后消化道出血患者的相關(guān)信息Table 1 Related information of the patients with gastrointestinal bleeding after mechanical heart valve replacement

3 討 論

3.1 出血危險(xiǎn)因素分析 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者需終生抗凝治療。既往研究表明，盡管服用華法林對于預(yù)防血栓非常有效，但華法林的合理使用仍然面臨很大的挑戰(zhàn)，我國接受華法林抗凝治療的患者眾多，但存在依從性差的現(xiàn)狀。治療窗窄、個(gè)體差異大、藥物、食物等因素均影響華法林的使用，因此未合理控制抗凝強(qiáng)度將導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加。此外，既往出血病史、年齡、腫瘤、肝腎功能不全、合并用藥情況(尤其是合并使用抗血小板藥物)等均是出血危險(xiǎn)因素。

本研究中4例患者的INR偏高(>2.5)，其中1例患者出血前因肺部感染予以莫西沙星抗感染，由于喹諾酮類抗菌藥與華法林存在相互作用，導(dǎo)致INR異常升高[1]；有4例患者年齡>60歲，研究表明,隨著年齡增長，消化道出血率也明顯升高；3例患者既往有消化道潰瘍病史；1例患者既往有CABG手術(shù)史，長期口服阿司匹林，阿司匹林與華法林聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致出血率顯著增加，以上均是引起消化道出血的高危因素。

3.2 重啟抗凝治療的時(shí)間 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者在消化道出血期間，停用華法林以減少出血是其治療的主要矛盾。中止抗凝治療的安全時(shí)限是多長？中止抗凝治療是否會(huì)增加心臟瓣膜的血栓栓塞率？這些問題目前尚無明確定論。

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后早期，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)凝血功能紊亂，原因可能是體外循環(huán)過程中機(jī)體凝血因子及血小板明顯下降，血液稀釋以及早期的纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，這些生理改變都會(huì)導(dǎo)致患者處于低凝狀態(tài)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者在無抗栓治療的情況下血栓栓塞發(fā)生率約為4.0%，使用抗血小板藥物時(shí)約為2.2%，使用調(diào)整劑量華法林抗凝治療時(shí)約為1.0%，暫時(shí)中止抗凝治療發(fā)生血栓栓塞的可能性較低[2]。因此，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者發(fā)生消化道出血后，暫時(shí)停用華法林是可行的。

此外，在考慮何時(shí)重啟抗凝時(shí)，臨床醫(yī)師不僅要考慮血栓風(fēng)險(xiǎn)，還需考慮再出血風(fēng)險(xiǎn)。再出血發(fā)生的概率是無法準(zhǔn)確預(yù)測的，其取決于包括內(nèi)鏡檢查結(jié)果、患者的血液動(dòng)力學(xué)、合并疾病等多個(gè)因素，而活動(dòng)性出血、大潰瘍(潰瘍創(chuàng)面直徑>1 cm)、位于十二指腸后壁或胃小彎位置的潰瘍是與高再出血發(fā)生率相關(guān)的因素。目前，有多個(gè)評分系統(tǒng)用于評估消化道再出血的風(fēng)險(xiǎn)，其中應(yīng)用最廣泛的是Rockall評分表，它將患者臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合用于預(yù)測消化道再出血和導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)，評分<2分的患者再出血復(fù)發(fā)率低[3]。

對于消化道出血后重啟抗凝治療的時(shí)機(jī)，國外已有多項(xiàng)研究，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者發(fā)生消化道出血，經(jīng)過積極治療后應(yīng)盡早恢復(fù)抗凝治療。研究認(rèn)為，充分治療7 d后重啟抗凝治療可能是合理的選擇[4-5]。

在本研究中，6例患者的Rockall評分<2分，經(jīng)保守治療后，患者無繼續(xù)嘔血、黑便，血壓和心率穩(wěn)定，血紅蛋白無進(jìn)行性下降，腸鳴音正常，7～10 d后重啟抗凝治療。另有1例74歲患者接受AVR，消化道出血后發(fā)生低血壓(96/46 mm Hg)，Rockall評分4分，經(jīng)輸血、補(bǔ)液及抑酸等治療后在內(nèi)鏡下止血，15 d后恢復(fù)抗凝治療。所有患者停止抗凝治療期間均未發(fā)生血栓相關(guān)事件，重啟抗凝治療后未發(fā)生再次出血。

3.3 抗凝強(qiáng)度 美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Chest Physicians,ACCP)在2012年頒布的關(guān)于瓣膜病的抗栓指南中提出，機(jī)械瓣膜置換術(shù)后服用華法林抗凝的患者INR應(yīng)控制在2.0～3.5，其中行AVR后患者的INR控制在2.0～3.0，行MVR后患者的INR控制在2.5～3.5[6]。

國內(nèi)曾采用歐美國家較高的抗凝強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后隨訪資料表明，與抗凝有關(guān)的出血發(fā)生率明顯高于血栓栓塞的發(fā)生率，說明我國瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝強(qiáng)度可能過高。國內(nèi)學(xué)者已經(jīng)開始探索瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝強(qiáng)度，多項(xiàng)研究顯示，瓣膜置換術(shù)后患者采用低強(qiáng)度抗凝治療(INR 1.5～2.5)時(shí)，嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，而血栓事件并無明顯變化[7-8]，但目前針對抗凝強(qiáng)度尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥，但同時(shí)又需要抗凝治療來預(yù)防血栓時(shí)，可通過降低抗凝強(qiáng)度來減少再出血的發(fā)生，特別是在出血與高INR值相關(guān)的情況下[9]。而MVR術(shù)后患者與AVR術(shù)后患者相比，瓣膜血栓發(fā)生率較高，這可能與不同瓣膜位置的血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)，因此MVR術(shù)后的抗凝強(qiáng)度應(yīng)比AVR術(shù)后更高。再綜合國內(nèi)低強(qiáng)度抗凝的多項(xiàng)研究結(jié)果，作者認(rèn)為INR控制在1.5～2.0適用于瓣膜置換術(shù)后發(fā)生消化道出血的患者，這既能降低再出血發(fā)生率，又可避免血栓事件，是一個(gè)較安全的范圍[7]，其中AVR術(shù)后患者可控制在目標(biāo)范圍的低限水平，MVR術(shù)后患者可控制在高限水平。

此外，在患者重啟抗凝治療時(shí)，雖然華法林抑制多種凝血因子的生成，但體內(nèi)凝血因子的代謝需要一定時(shí)間，因此華法林的抗凝作用需待體內(nèi)原有凝血因子耗竭后才能發(fā)揮；同時(shí)，華法林在體內(nèi)的半衰期較長，因此INR需經(jīng)過2～3 d治療后才緩慢上升，且在5～7 d時(shí)INR才能穩(wěn)定。由于華法林抗凝效果產(chǎn)生的延遲性，因行瓣膜置換術(shù)需要口服華法林的患者建議使用肝素類藥物進(jìn)行橋接治療，直至INR達(dá)到目標(biāo)值后再停用肝素類藥物[6,10]。

本研究中，7例患者經(jīng)過治療病情穩(wěn)定后，先皮下注射低分子肝素重啟抗凝治療，抗凝過程中未見明顯出血后，再與華法林進(jìn)行橋接抗凝治療。隨訪過程中大部分患者的抗凝強(qiáng)度目標(biāo)值與之前相比有所降低，INR控制在1.5～2.0，所有患者恢復(fù)抗凝治療后隨訪3個(gè)月，未發(fā)生再次出血及血栓栓塞事件。

3.4 換用其他抗凝藥物的可能性 近年來，新型口服抗凝藥的上市為患者提供了更多抗凝治療選擇，機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者服用華法林過程中出現(xiàn)消化道出血后能否換用新型口服抗凝藥是值得深入探討的問題。達(dá)比加群與華法林在機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝治療比較試驗(yàn)(RE-ALIGN)中，研究者將接受主動(dòng)脈瓣或二尖瓣置換的患者隨機(jī)分組，分別服用達(dá)比加群或華法林，試驗(yàn)由于達(dá)比加群組患者的血栓栓塞事件及出血事件過多而提前終止[11]。美國FDA已明確指出達(dá)比加群不能用于心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者血栓栓塞事件的預(yù)防。而對于其他的新型口服抗凝藥利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，仍然沒有大型的臨床試驗(yàn)去證實(shí)其在機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者中的安全性和有效性，指南均不推薦新型口服抗凝藥用于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者[[12]。因此，鑒于新型口服抗凝藥的安全性和有效性，對于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后口服華法林過程中發(fā)生消化道出血的患者，不建議使用新型口服抗凝藥進(jìn)行抗凝替代治療。

4 小 結(jié)

消化道出血是機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療過程中嚴(yán)重的并發(fā)癥，華法林用藥依從性差、高齡、既往消化道潰瘍史、合并使用抗血小板藥物等均是消化道出血的高危因素，醫(yī)師與藥師應(yīng)加強(qiáng)對具有上述高危因素患者的監(jiān)測及用藥教育。出現(xiàn)消化道出血后，應(yīng)及時(shí)停用抗凝藥物，何時(shí)重啟抗凝治療需考慮血栓栓塞及再出血的風(fēng)險(xiǎn)，充分治療下7 d后重啟抗凝治療是合適的選擇。重啟抗凝治療后，可適當(dāng)降低華法林抗凝強(qiáng)度，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測患者的INR變化和出血情況，并對患者進(jìn)行用藥宣教，提高患者的用藥依從性，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，提高華法林應(yīng)用的安全性和有效性。