胡衛(wèi)華 董明林 胡克 熊夢清

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)均為呼吸系統(tǒng)高發(fā)疾病，二者合并存在時被稱為重疊綜合征(OVS)[1]。 OSA 與炎癥過程的多種介質(zhì)水平升高相關(guān)[2-3]，這些介質(zhì)的釋放常由慢性間歇缺氧觸發(fā)，也可能與OSA 相關(guān)睡眠缺失和碎片化有關(guān)[4]。 既往研究表明，OSA 可導(dǎo)致患者血清炎癥因子水平升高，包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、活性氧(ROS)、核因子(NF)-κB 等，上述因子參與各種心血管和代謝性疾病如動脈粥樣硬化的發(fā)展[5]。 Abdel-Fadeil 等[6]的研究表明，TNF-α 和 IL-6與OSA 的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，并可能參與OSA 患者常見心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制。 Macrea 等[7]的研究表明，OVS 患者和單純COPD 患者外周血中性粒細胞數(shù)量有明顯差異。 國內(nèi)研究也表明OSA 患者的多種炎癥因子水平明顯升高[8-9]。 在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者中，超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)及氧減指數(shù)(ODI)均明顯相關(guān)，中重度OSA 患者hs-CRP 水平明顯高于無或輕度OSA 組，且預(yù)后更差[10]。 炎癥因子對血管內(nèi)皮的不良影響可能導(dǎo)致與OSA 相關(guān)的心血管和代謝紊亂加重。 氧化應(yīng)該是COPD 與OSA 導(dǎo)致缺血性心臟病共同的重要機制之一。 目前最經(jīng)典的心血管危險評估工具是弗雷明翰危險評估模型(FRS)[11]。 但由于各地區(qū)的心血管危險因素水平不同，我國制定了適合本國的心血管危險評估體系[12]。 我們通過對OVS 患者外周血常見炎癥指標(biāo)進行分析，旨在探討其外周血炎癥指標(biāo)水平的變化及與常見合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病)的關(guān)系。

對象與方法

1.對象：2017 年 1 月 ～ 2018 年 12 月于我科治療的穩(wěn)定期 COPD 患者105 例，其中男92 例，女13 例，年齡 40 ～86 歲，平均年齡(67.10 ±8.37)歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40 歲；(2)使用支氣管擴張劑后第1 秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC) ＜70%[13]。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期；(2)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病(如支氣管擴張、肺纖維化、氣道內(nèi)腫瘤、結(jié)核后遺癥等)；(3)目前有身體任何部位的有癥狀的急性炎癥；(4)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素、近3 個月內(nèi)使用吸入糖皮質(zhì)激素、抗生素、明確干擾血液細胞成分藥物；(5)血液系統(tǒng)疾病。 根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)將患者分為單純 COPD 患者(AHI ＜5 次/小時)27 例(25.71%，單純 COPD 組)和 OVS 患者 78 例，再將OVS 患者分為合并輕度 OSA 組(5 次/小時≤AHI ＜15 次/小時)40 例(38.10%)、合并中度 OSA 組(15 次/小時≤AHI ＜ 30 次/小時)29 例(27.62%)及合并重度 OSA 組(AHI≥30 次/小時)9 例(8.57%)。所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)問卷調(diào)查：所有患者均完成COPD 患者睡眠呼吸監(jiān)測調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容包括性別、年齡、身高、體重、吸煙量和時間、是否有高血壓、糖尿病、腦梗死、心絞痛或明確診斷為冠心病病史。

(2)國人缺血性心血管疾病(ICVD)10 年發(fā)病風(fēng)險評估表：該表基于7 項主要ICVD 危險因素(性別、年齡、收縮壓、BMI、總膽固醇(TC)、糖尿病及吸煙指數(shù))，總分?jǐn)?shù)即為10 年ICVD 發(fā)病風(fēng)險評分；發(fā)病絕對危險分層：＜5%為極低危，5% ～9%為低危，10% ～19%為中危，20% ～39%為高危，≥40%為極高危[12]。 吸煙指數(shù)＝每天吸煙量(支) ×吸煙時間(年)。

(3)肺功能檢查和睡眠呼吸監(jiān)測：采用德國耶格MasterScreen body 肺功能檢測儀測量患者使用支氣管擴張劑后的FEV1和FVC，計算FEV1/FVC。 每位患者均在標(biāo)準(zhǔn)睡眠呼吸監(jiān)測睡眠室完成整夜(≥7 小時/晚)標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測，然后分析其結(jié)果，包括AHI、最低血氧飽和度，根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會《睡眠及相關(guān)事件AASM 判讀手冊-規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范》對睡眠相關(guān)呼吸事件進行判讀[14]。

(4)炎癥指標(biāo)檢測：于睡眠呼吸監(jiān)測次日清晨抽取患者空腹靜脈血，檢測常見炎癥指標(biāo)，包括WBC 計數(shù)、中性粒細胞百分比(PPN%)、淋巴細胞百分比(LYM%)、中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)(NRL)、降鈣素原(PCT)、hs-CRP 及 CRP。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計分析。 符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。 連續(xù)性變量之間的關(guān)系評估采用線性相關(guān)分析，二分類變量與分類變量及連續(xù)性變量之間的關(guān)系評估采用logistic回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.4 組患者一般資料比較：4 組患者性別、年齡、吸煙指數(shù)、收縮壓、TC、合并疾病及國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而BMI、頸圍比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中合并中度OSA 組和合并重度OSA 組患者BMI 均高于合并輕度OSA 組，合并重度OSA 組患者頸圍高于單純COPD 組和合并輕度OSA 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 4 組患者一般資料比較()

表1 4 組患者一般資料比較()

注：與合并輕度 OSA 組比較，aP ＜0.05；與單純 COPD 組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù) 性別(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)吸煙指數(shù)(支×年)頸圍(cm)收縮壓(mmHg)TC(mmol/L)單純 COPD 組 27 23/4 65.56 ± 8.13 21.65 ± 4.44 40(0，600) 36.85 ± 2.92 131.22 ± 26.02 4.11 ± 0.62合并輕度 OSA 組 40 35/5 67.90 ±8.27 20.86 ±3.21 220(31，900) 37.08 ±2.25 124.95 ±18.49 4.40 ±1.05合并中度 OSA 組 29 25/4 67.37 ±9.16 23.60 ±3.76a 60(19，800) 38.03 ±2.78 130.41 ±22.53 4.40 ±2.00合并重度 OSA 組 9 9/0 67.33 ±7.62 24.90 ±4.74a 800(50，1 350) 40.78 ±3.80ab 122.11 ±12.49 4.61 ±1.18 P 值 0.689 0.729 0.005 0.226 0.002 0.486 0.687組別 例數(shù) 合并疾病[例，(%)]高血壓 糖尿病 冠心病 腦血管疾病國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險評分(分) 絕對危險度(%)單純 COPD 組 27 10(37.04) 2(7.41) 4(14.81) 4(14.81) 8.33 ±3.54 9.79 ± 12.88合并輕度 OSA 組 40 12(30.00) 4(10.00) 12(30.00) 3(5.50) 8.47 ±3.38 8.87 ± 8.48合并中度 OSA 組 29 12(41.38) 3(10.34) 7(24.14) 4(13.79) 8.72 ±3.85 11.11 ± 12.50合并重度 OSA 組 9 4(44.44) 1(11.11) 5(55.56) 2(22.22) 9.00 ±3.42 8.03 ± 4.08 P 值 0.735 0.978 0.107 0.579 0.950 0.812

表2 4 組患者肺功能及睡眠呼吸指標(biāo)比較()

表2 4 組患者肺功能及睡眠呼吸指標(biāo)比較()

注：與單純 COPD 組比較，aP ＜0.05；與合并輕度 OSA 組比較，bP ＜0.05；與合并中度 OSA 組比較，cP ＜0.05

組別 例數(shù)肺功能FVC(L/min)FVC 占預(yù)計值的百分比(%)FEV1(L/min)FEV1占預(yù)計值的百分比(%)FEV1/FVC(%)睡眠呼吸指標(biāo)AHI(次/小時)最低血氧飽和度(%)單純 COPD 組 27 2.90 ± 0.89 8.90 ± 25.52 1.28 ± 0.63 49.81 ± 20.16 42.36 ± 17.01 2.39 ± 1.33 79.59 ± 13.06合并輕度 OSA 組 40 2.75 ±0.71 91.61 ±23.46 1.13 ±0.45 47.77 ±19.30 41.79 ±12.33 7.99 ±2.98a 77.90 ±13.19合并中度 OSA 組 29 2.86 ±0.90 94.66 ±21.03 1.45 ±0.75 58.55 ±21.62 48.43 ±12.43 20.40 ±4.01ab 77.24 ±13.09合并重度 OSA 組 9 2.98 ±0.91 84.19 ±19.74 1.57 ±0.79 56.43 ±25.55 51.17 ±18.40 43.61 ±15.36abc 63.67 ±21.93a P 值 0.822 0.626 0.104 0.160 0.108 ＜0.001 0.031

表3 4 組患者外周血炎癥指標(biāo)水平比較()

表3 4 組患者外周血炎癥指標(biāo)水平比較()

注：與單純 COPD 組比較，aP ＜0.05；與合并中度 OSA 組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù) WBC 計數(shù)( ×109/L)PPN%(%)LYM%(%) NRL hs-CRP[mg/L，M(P25，P75)]CPR[mg/L，M(P25，P75)]PCT[ng/ml，M(P25，P75)]單純 COPD 組 27 6.55 ±1.71 68.09 ±10.29 20.95 ± 8.11 4.02 ±2.23 4.58(0.17，65.59) 1.67(0.10，31.46) 0.05(0.02，0.14)合并輕度 OSA 組 40 8.11 ±2.82 70.55 ±14.18 19.65 ±9.90 5.64 ±5.86 3.62(0.65，25.89) 1.56(0.10，4.10) 0.04(0.01，0.05)合并中度 OSA 組 29 6.74 ±1.89 61.69 ±14.36 24.90 ±9.11 3.13 ±2.11 3.92(0.51，22.14) 2.59(0.10，9.78) 0.03(0.02，0.06)合并重度 OSA 組 9 10.68 ±6.04ab 68.10 ±12.43 22.01 ±9.37 4.31 ±3.42 3.27(1.31，42.13) 2.05(0.34，44.99) 0.04(0.02，0.07)P 值 0.001 0.056 0.136 0.089 0.957 0.998 0.228

2.4 組患者肺功能及睡眠呼吸指標(biāo)比較：4 組患者 FVC、FVC 占預(yù)計值的百分比、FEV1、FEV1占預(yù)計值的百分比及FEV1/FVC 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而AHI 及最低血氧飽和度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中合并重度OSA 組患者最低血氧飽和度低于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 見表 2。

3.4 組患者外周血炎癥指標(biāo)水平比較：4 組患者PPN%、LYM%、NRL、hs-CRP、CPR 及 PCT 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而外周血WBC 計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中合并重度OSA 組患者外周血WBC 計數(shù)高于單純COPD 組和合并中度OSA 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 見表 3。

4.OVS 患者各合并疾病與外周血WBC 計數(shù)的相關(guān)性：二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，OVS 患者外周血WBC 計數(shù)與冠心病的患病率呈正相關(guān)(P＜0.05)，校正性別、年齡、頸圍、BMI 混雜因素后仍呈正相關(guān)(P＜0.05)，而外周血WBC 計數(shù)與高血壓、糖尿病、腦血管疾病均無相關(guān)性(P＞0.05)。 見表4。

表4 OVS 患者外周血WBC 計數(shù)與各合并疾病的相關(guān)性

5.OVS 患者外周血WBC 計數(shù)與國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析：線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，OVS 患者外周血WBC 計數(shù)與國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險評分呈弱正相關(guān)(r＝0. 277，P＝0. 004)，與國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險絕對危險度無相關(guān)性(r＝0.066，P＝0.505)。

討 論

OSA 是以反復(fù)發(fā)生的睡眠呼吸停止及睡眠片段化為主要特點的睡眠障礙性疾病，反復(fù)睡眠呼吸暫停導(dǎo)致低氧、再氧合的交替，這與缺血再灌注的情況類似，在此過程中產(chǎn)生大量的ROS 及炎癥因子[15-16]。 雖然低氧對機體的危害程度遠不及缺血再灌注，但這種頻繁的低氧、再氧合的交替過程每晚可發(fā)生數(shù)百次之多，持續(xù)數(shù)十年之久。 而低氧產(chǎn)生的大量氧化因子和炎癥因子反復(fù)刺激血管內(nèi)皮及全身多個臟器，可引起嚴(yán)重的低氧血癥及睡眠紊亂，與高血壓、心律失常、心腦血管疾病及呼吸衰竭等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

本研究對OVS 患者臨床上最常見的炎癥指標(biāo)如外周血WBC 計數(shù)、PPN%、CRP、hs-CRP 等進行分析，發(fā)現(xiàn)4 組患者外周血WBC 計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)合并重度OSA 組患者外周血WBC 計數(shù)明顯高于單純 COPD 組及合并中度 OSA組，這與Madjid 等[17]的研究結(jié)果相似，其通過系統(tǒng)性分析相關(guān)領(lǐng)域的文章發(fā)現(xiàn)，紅細胞壓積、ESR 與WBC計數(shù)相結(jié)合可提高預(yù)測冠心病風(fēng)險的能力，紅細胞壓積、ESR 等也與冠心病的發(fā)病率相關(guān)。 WBC 計數(shù)是判斷機體炎癥程度的敏感指標(biāo)，也是臨床最常用、獲取方式便捷的指標(biāo)，且檢測價格低廉。 本研究結(jié)果提示，WBC 計數(shù)可能成為OSA 患者心血管疾病的預(yù)測指標(biāo)。 本研究尚未發(fā)現(xiàn) PPN%、CRP、hs-CRP 等在單純COPD 患者與 OVS 患者間的差異，這與 Macrea等[7]的研究結(jié)果相似。

本研究中二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，OVS 患者外周血WBC 計數(shù)與冠心病的患病率呈正相關(guān)，提示外周血WBC 計數(shù)可部分預(yù)測OVS 患者缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險。 此外，WBC 計數(shù)與國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，OVS 患者WBC 計數(shù)與國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險評分呈弱正相關(guān)，與國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險絕對危險度無相關(guān)性，提示W(wǎng)BC計數(shù)和國人ICVD 10 年發(fā)病風(fēng)險評分對ICVD 的預(yù)測存在差異。 但本研究樣本量較小，尚需擴大樣本量進一步證實。

COPD 和OSA 是呼吸系統(tǒng)的兩大類疾病，合并疾病較多，而冠心病是全球致死率最高的疾病之一，越來越多的研究證明此三類疾病之間通過復(fù)雜的機制相關(guān)聯(lián)，尤其是炎癥機制，而對于各種機制的探索還遠遠不夠，闡明各炎癥因子在COPD、OSA 及ICVD 中的相互作用需要更多研究深入探討。