王欣榮 徐勝前

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種以侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)為主的慢性炎癥性疾病，“炎癥”和“新骨形成”是AS 的兩大特點(diǎn)，其病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜部位慢性炎癥、滑膜細(xì)胞增生、淋巴樣浸潤和血管翳形成，隨之導(dǎo)致骨骼、軟骨、脊柱周圍韌帶、纖維環(huán)、椎間盤等多部位的侵蝕與破壞。由此可見，AS 的病理性成骨過程是患者致殘的主要原因。 近年來，國際脊柱關(guān)節(jié)病組織提出，消除炎癥是AS 達(dá)標(biāo)治療關(guān)鍵，在控制炎癥的同時，還必須解決韌帶骨化(新骨形成)問題[1]。目前AS 的臨床治療方案已有較大改善，尤其是生物制劑能明顯抑制AS 患者的炎癥表現(xiàn)和降低炎癥指標(biāo)，但也有研究發(fā)現(xiàn)AS患者的脊柱放射學(xué)進(jìn)展并未隨著炎癥的控制得到有效抑制[2]，因此，探討AS 的新骨形成機(jī)制及抑制AS 新骨形成的新的靶向藥物一直是臨床關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。 相關(guān)研究認(rèn)為AS 的成骨過程主要受多種因素和信號通路的調(diào)控，涉及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白(catenin)信號通路、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)等多條信號通路，各信號通路之間相輔相成，聯(lián)系與制約共存，形成錯綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。 本文現(xiàn)對各信號通路在AS 新骨形成機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

一、AS 的炎癥與骨化的關(guān)系

目前對于AS 炎癥與骨化的關(guān)系尚存爭議，但大多數(shù)文獻(xiàn)報道均傾向于炎癥可以引發(fā)新骨形成。 Poddubnyy 等[3]對210 例中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(axSpA)患者進(jìn)行2 年的隨訪，并采用2 年前后改良的Stoke AS 脊柱X 線評分(mSASSS)差值(△mSASSS)作為判定脊柱影像學(xué)進(jìn)展的指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14.3%的患者在隨訪2 年后出現(xiàn)脊柱放射學(xué)進(jìn)展，其中115 例AS 患者中有20%出現(xiàn)脊柱放射學(xué)進(jìn)展，95 例放射學(xué)陰性的axSpA 患者中有7.4%出現(xiàn)脊柱放射學(xué)進(jìn)展，除了基線期已經(jīng)出現(xiàn)韌帶骨贅(OR＝6.29，P＜0.001)和吸煙(OR＝2.75，P＝0.012)的患者更易出現(xiàn)脊柱放射學(xué)進(jìn)展外，升高的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物[包括紅細(xì)胞沉降率(ESR，OR＝4.04，P＝0.001)和 C 反應(yīng)蛋白(CRP，OR＝3.81，P＝0.001]均與2 年后脊柱的放射學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)。 Ramiro等[4]對184 例AS 患者進(jìn)行長達(dá)12 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動性與患者的放射學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)，且這種相關(guān)性不受治療藥物或是否存在關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的影響。 基于CRP 計算的AS 疾病活動性積分(ASDAScrp)每升高1 個單位將導(dǎo)致2 年內(nèi)mSASSS升高0.72 單位；疾病活動度較高的患者(ASDAScrp ＞3.5)2 年內(nèi)mSASSS 升高的數(shù)值較疾病非活動期患者(ASDAScrp ＜1.3)高 2.31 單位。 Poddubnyy 等[5]共納入 178 例確診的 axSpA 患者(其中100 例 AS 和78 例放射學(xué)陰性的 axSpA)，評估其脊柱X 線片(基線和第2 年)影像學(xué)進(jìn)展及是否發(fā)生骨贅，結(jié)果顯示，ASDAS 與脊柱放射學(xué)進(jìn)展呈明顯正相關(guān)；logistic回歸分析結(jié)果顯示，2 年內(nèi)mSASSS 升高≥2 分與ASDAS 明顯相關(guān)[校正前OR＝1.64(95%CI1.03 ～2.62)，校正基線時存在韌帶骨贅、吸煙及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)治療后OR＝1. 80(95%CI1.04 ～3.13)]，骨贅形成與 ASDAS 相關(guān)性更強(qiáng)[校正前OR＝2.62(95%CI1.46 ～4.68)，校正后OR＝2.45(95%CI1.26 ～ 4.77)]。德國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)再次肯定了NSAIDs 在AS 放射學(xué)進(jìn)展中的作用，該研究采用一個新的變量——按照NSAIDs 使用劑量和時間計算NSAIDs 使用指數(shù)，同時以△mSASSS 惡化≥2 個單位為顯著放射學(xué)進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，AS 患者中高NSAIDs攝入組(NSAIDs 使用指數(shù)≥50)發(fā)生顯著放射學(xué)進(jìn)展的患者比例明顯低于低 NSAIDs 攝入組(NSAIDs 使用指數(shù) ＜50，OR＝0.15，95%CI0.02 ～0.96，P＝0.045)；低 NSAIDs 攝入患者的平均ΔmSASSS 明顯高于高NSAIDs 攝入患者(4.36 比0.14，P＝0.02)[6]。 綜上可見，NSAIDs 的持續(xù)使用既能抑制 AS 患者的炎癥，又可能延緩AS 達(dá)標(biāo)治療中的新骨形成和骨橋等損傷，從而佐證了炎癥引發(fā)新骨形成的觀點(diǎn)。 上述研究均從AS 的不同炎癥表現(xiàn)形式(臨床、系統(tǒng)炎癥指標(biāo))方面證明了炎癥與AS患者脊柱新骨形成之間的內(nèi)在聯(lián)系，因此，2016 年更新的國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ASAS-EULAR)關(guān)于axSpA 的治療推薦中強(qiáng)調(diào)了NSAIDs 在AS 中的持續(xù)應(yīng)用[7]，因?yàn)镹SAIDs 的連續(xù)使用有可能在抑制炎癥的同時延緩AS 患者脊柱放射學(xué)的進(jìn)展。 隨著MRI 在AS 中的應(yīng)用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，MRI 檢查中的急性炎癥(尤其是骨髓水腫)和慢性炎癥(尤其是脂肪沉積)均有可能與AS 的新骨形成相關(guān)。 Baraliakos等[8]對39 例持續(xù)2 年使用腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑的AS患者(922 個椎角)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，基線時存在MRI 急性炎癥組脊椎邊緣發(fā)生新骨形成的比例是基線時無急性炎癥組的3 倍(6.5%比2.1%)，提示急性炎癥更容易促發(fā)AS 的新骨形成。 Maksymowych 等[9]對AS 患者骶髂關(guān)節(jié)(SIJ)MRI 檢查結(jié)果進(jìn)行評估，采用mSASSS 評估影像學(xué)進(jìn)展，隨訪期間脊柱放射學(xué)進(jìn)展患者基線時SIJ 存在的MRI 結(jié)構(gòu)病變(包括脂肪化生、回填及強(qiáng)直)程度明顯加重，基線時已確診為SIJ 強(qiáng)直的患者放射學(xué)進(jìn)展更明顯，推測脂肪化生而非炎癥病變增加了脊柱放射學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險，提示慢性炎癥也與AS 的新骨形成相關(guān)。 究竟是急性炎癥水腫還是慢性脂肪沉積與新骨形成的相關(guān)性更高呢? Poddubnyy 等[10]發(fā)現(xiàn)在早期(癥狀持續(xù)時間＜3 年)脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)患者中使用英夫利昔單抗加萘普生或安慰劑加萘普生治療28 周的試驗(yàn)中，絕大多數(shù)新發(fā)生的脂肪性病變(骶髂關(guān)節(jié)為83%，脊柱為70%)出現(xiàn)在炎癥發(fā)作后第28 周，表明炎癥與脂肪性病變發(fā)展密切相關(guān)，急性炎癥與脂肪沉積均會引發(fā)新骨形成，尤其是隨著急性炎癥向脂肪沉積的轉(zhuǎn)變更會加速此過程，因此應(yīng)把握好炎癥水腫時期這個治療機(jī)會窗。 Kang 等[11]納入115 例SpA 患者，分別測量其血清堿性磷酸酶(ALP)、骨特異性ALP(BALP)、Ⅰ型膠原的血清交聯(lián)端肽(sCTX)和炎癥標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，SpA 患者血清 ALP 水平為(77 ±26)U/L，其中14 例(13%)患者血清ALP 水平升高；校正年齡和性別后，血清ALP 與基于ESR 計算的AS 疾病活動性積分(ASDASesr)、ASDAScrp、骶髂關(guān)節(jié)炎等級及mSASSS 均呈明顯正相關(guān)，與腰椎及股骨頸BMD 均呈負(fù)相關(guān)；多變量分析結(jié)果顯示，血清ALP與ASDAScrp 獨(dú)立相關(guān)，表明血清ALP 水平升高與SpA 患者的高疾病活動性、低BMD 和較高的結(jié)構(gòu)損傷評分相關(guān)。 綜上所述，炎癥與新骨形成之間的聯(lián)系確實(shí)存在，炎癥的存在可能是觸發(fā)AS 患者新骨形成的始動因素，但一旦激活新骨形成的信號通路，其后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)又不完全或部分依賴于炎癥的持續(xù)存在或消失，這也許是臨床上觀察到抑制炎癥后出現(xiàn)的對脊柱新骨形成的抑制作用并不完全一致的原因。 因此，從后續(xù)的信號通路入手探討AS 新骨形成的機(jī)制可能對開發(fā)新的抑制AS新骨形成的藥物具有更重要的意義。

二、TGF-β/BMP 信號通路在AS 成骨機(jī)制中的研究

在成骨的早期階段，主要的信號通路為TGF-β/BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，既往研究表明該信號通路可能參與AS 的新骨形成。TGF-β/BMP 是多功能生長因子，具有誘導(dǎo)成骨與促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的能力，TGF-β 和BMP 均能夠與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體(Ⅰ型和Ⅱ受體)結(jié)合，經(jīng)過一系列傳導(dǎo)，啟動細(xì)胞內(nèi)信號，促進(jìn)成骨。 在骨骼發(fā)育和骨折愈合過程中，BMP 是一個極其重要的調(diào)節(jié)蛋白家族。 BMP-2 作為BMP 的一個重要亞型，可刺激間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，還可上調(diào)ALP、Ⅰ型膠原、細(xì)胞外基質(zhì)磷酸化糖蛋白、骨橋蛋白和骨涎蛋白等成骨特異性標(biāo)志物的表達(dá)[12]。 Liao 等[13]通過檢測 72 例 AS 患者和 30 例健康對照者的血清BMP 發(fā)現(xiàn)，AS 患者血清BMP 高于對照組；血清BMP-7 水平與骶髂關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度、Bath 強(qiáng)直性脊柱炎放射學(xué)指數(shù)(BASRI)、mSASSS 及疾病持續(xù)時間均明顯相關(guān)；血清BMP-2、BMP-4、BMP-6 與BASRI、疾病持續(xù)時間均呈明顯正相關(guān)；受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示，BMP-2/Dkk-1 和血清BMP-2 是預(yù)測AS 患者疾病活動、功能指數(shù)及對其進(jìn)行整體評估的良好指標(biāo)，提示BMP 可作為反映疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物或AS 治療結(jié)果的預(yù)測因子。 Xie 等[14]為了探討AS 患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化能力和異常成骨分化機(jī)制，收集健康志愿者和AS 患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)21 天，采用茜素紅S 和堿性磷酸酶檢測二者成骨分化的能力，采用高通量-定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測成骨細(xì)胞標(biāo)記基因和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清液中BMP-2 濃度，結(jié)果顯示，AS 患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞較正常人群分泌更多的BMP-2，當(dāng)BMP-2 濃度降低或表達(dá)被抑制時，異常成骨分化的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也隨之受到影響。Chen 等[15]采用 TNF-α 和白細(xì)胞介素(IL)-1β 刺激后測量外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)中BMP-2、BMP-4 及BMP-7 基因表達(dá)的變化，結(jié)果顯示，TNF-α 和 IL-1β 均可增強(qiáng) AS 患者 PBMCs 中BMP-2 的表達(dá)；PBMCs 中 BMP-2、BMP-4 及 BMP-7 基因表達(dá)的增加與ΔmSASSS 評分呈正相關(guān)；與非嚴(yán)重骶髂關(guān)節(jié)炎患者比較，AS 患者在 TNF-α 和 IL-1β 刺激后 PBMCs 中 BMP-2、BMP-4及BMP-7 基因表達(dá)的增加量更多；4 例總體(頸、胸、腰)脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直患者PBMCs 中BMP-2 和BMP-7 表達(dá)增加的發(fā)生率高于8 例未發(fā)生完全性脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直的患者，表明在AS 中，炎癥上調(diào)PBMCs 中BMP 的表達(dá)，這可能導(dǎo)致新骨形成的放射學(xué)進(jìn)展。類似的研究證實(shí)AS 患者血清BMP 水平明顯升高，且放射學(xué)改變更嚴(yán)重的AS 患者血清BMP 水平更高[16-17]。 上述研究結(jié)果均證明TGF-β/BMP 信號可能在脊柱強(qiáng)直過程中發(fā)揮作用，血清BMP 水平可能反映脊柱的放射學(xué)進(jìn)展。

三、Wnt/β-catenin 信號通路在AS 成骨機(jī)制中的研究

Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在成骨晚期階段發(fā)揮重要調(diào)控作用。 多項(xiàng)研究表明，該信號通路的激活與AS 的新骨形成密切相關(guān)，尤其是該信號通路的抑制分子水平降低與AS 新骨形成密切相關(guān)[18]。 Wnt 信號通路中各分子及其相互作用可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化、增殖及功能而間接影響骨形成，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路在成骨細(xì)胞的增殖、分化及骨形成過程中起關(guān)鍵作用。 Wnt 信號通路是由Wnt 蛋白及其受體、調(diào)節(jié)蛋白等組成的復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括Wnt/β-catenin 經(jīng)典通路和非經(jīng)典Wnt信號途徑。 Li 等[19]通過檢測AS 患者和健康志愿者脊髓組織和血清Wnt 蛋白的表達(dá)，采用改良的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)和蛋白多糖誘導(dǎo)的脊椎炎(PGIS)動物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AS 患者血清和脊髓組織中骨誘導(dǎo)性Wnt 蛋白水平升高；抑制Wnt/β-catenin 或 Wnt/蛋白激酶 Cδ(PKCδ)途徑顯著抑制新骨形成；在改良的CIA 和PGIS 模型中均證實(shí)了Wnt 蛋白表達(dá)增加，從而證明骨誘導(dǎo)性Wnt 蛋白的炎癥強(qiáng)度依賴性表達(dá)是AS 炎癥和異位新骨形成之間的關(guān)鍵聯(lián)系。 經(jīng)典的Wnt/β-catenin 和非經(jīng)典的Wnt/PKCδ 途徑激活為炎癥誘導(dǎo)的新骨形成所必需。 在生理和病理?xiàng)l件下，抑制Wnt 經(jīng)典通路的DKK-1 均是骨質(zhì)重塑的重要調(diào)節(jié)因子，關(guān)于AS 患者體內(nèi)DKK-1 水平是的變化，目前的觀點(diǎn)尚不一致。 田麗貞等[20]選取200 例AS 患者作為觀察組，同期健康體檢者50 例作為對照組，觀察組患者采用TNF-α抑制劑進(jìn)行治療，經(jīng)過2 年隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組血清DKK-1 表達(dá)水平低于對照組，TNF-α 抑制劑治療后AS 患者血清DKK-1 表達(dá)水平升高；血清DKK-1 表達(dá)水平與mSASSS 評分呈負(fù)相關(guān)，提示DKK-1 與AS 的骨化形成有一定關(guān)系，DKK-1 能夠作為影像學(xué)進(jìn)展和骨化指標(biāo)的血清標(biāo)志物。 崔銀風(fēng)等[21]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測71 例初次就診ax-SpA 患者[其中51 例AS 和20 例非放射axSpA(nr-axSpA)]、34 例疾病對照者(其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者14 例、骨關(guān)節(jié)炎患者10 例、痛風(fēng)患者10 例)及15 例健康人血清DKK-1 水平，結(jié)果顯示，AS 患者血清DKK-1 水平高于疾病對照者和健康人。 AS 導(dǎo)致骨形成過度的原因是DKK-1的生成減少還是DKK-1 的無效生成過多但功能下降、DKK-1 與AS 間的相關(guān)性還有待進(jìn)一步深入研究。 但無論DKK-1 的水平升高還是降低，都無疑提示W(wǎng)nt/β-catenin 信號通路在AS 的新骨形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。

四、BMP 和Wnt/β 信號通路在AS 成骨機(jī)制中的交互作用

TGF-β/BMP 和經(jīng)典 Wnt/β-catenin 兩條通路還可在成骨的不同階段相互調(diào)節(jié)[23]，BMP-2 和經(jīng)典Wnt 信號通路共同調(diào)節(jié)成骨分化標(biāo)志物的表達(dá)。 Zhang 等[24]的研究結(jié)果顯示，采用外源性 Wnt3a 蛋白(20 ～80 ng/ml)處理 C2C12 細(xì)胞 24 h 后，BMP-2啟動子活性和BMP-2 mRNA 水平明顯升高，經(jīng)典Wnt 信號通路的阻斷劑DKK1 和sFRP4 可阻斷上述過程。 羅高斌等[25]將預(yù)先準(zhǔn)備好的重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白(rhBMP)-2 質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至C3H10T1/2 細(xì)胞，采用G418 抗藥性篩查轉(zhuǎn)染成功的細(xì)胞，將實(shí)驗(yàn)細(xì)胞分為轉(zhuǎn)染組和空白組，結(jié)果顯示，與空白組比較，轉(zhuǎn)染組BMP-2 水平升高并維持在較高水平，β-catenin mRNA 表達(dá)上調(diào)，且磷酸化水平增加，表明在成骨細(xì)胞分化過程中，BMP-2/Smad信號通路與Wnt/β-catenin 通路存在串話機(jī)制，可增加β-catenin的表達(dá)水平，促進(jìn)β-catenin 的磷酸化。 Intini 等[26]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于Dkk1 單倍體不足(Dkk1 + / -)的小鼠，由于經(jīng)典Wnt 信號傳導(dǎo)的上調(diào)而表現(xiàn)出高骨量表型，而肢體缺乏BMP2表達(dá)的小鼠(BMP2c/c；Prx1：：cre)出現(xiàn)自發(fā)性骨折的延遲愈合甚至無法愈合；當(dāng)將 Dkk1 + / -小鼠與 Bmp2c/c；Prx1：：cre 小鼠雜交，攜帶兩種遺傳改變的后代則出現(xiàn)骨量不能增加和骨折的愈合，表明經(jīng)典Wnt 信號傳導(dǎo)不能在缺乏BMP-2 的情況下發(fā)揮其活性，可見BMP 信號傳導(dǎo)是Wnt 介導(dǎo)的合成代謝所必需，且在預(yù)防骨折和促進(jìn)骨折修復(fù)的治療中，可能需要針對兩種途徑以獲得最佳療效。 鑒于成骨增殖分化過程是一個動態(tài)過程，在成骨分化的不同階段，分子通路間相互調(diào)節(jié)也是動態(tài)變化的，因此兩條通路之間的相互作用機(jī)制值得進(jìn)一步探索。

五、PPARγ 信號通路在AS 成骨機(jī)制中的研究

PPAR 是一類配體激活核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員。 PPAR 家族存在多種亞型，目前已知的亞型包括PPARα、PPAR β/δ 及 PPARγ 3 種。 在人體內(nèi)，PPARγ 基因位于染色體3p25。 縱覽文獻(xiàn)，PPARγ 可抑制炎癥反應(yīng)，目前認(rèn)為 PPAR-γ 抗炎的主要機(jī)制包括抑制核因子(NF)-κB 的轉(zhuǎn)錄、抑制AP-1、抑制JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 正常成人骨代謝的主要形式是骨重建，骨重建是一個周期性過程，主要由成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞共同參與協(xié)同完成，PPARγ 信號通路也參與此過程的調(diào)控。 有研究證實(shí)，PPARγ 及其配體易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。 朱亦堃等[27]通過體外培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，不同濃度氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)、15 脫氧-前列腺素 J(15d-PGJ)、白三烯 B4(LTB4)均呈劑量依賴性下調(diào)成骨細(xì)胞NF-κB 活化受體配體(RANKL)、ALP、護(hù)骨素mRNA 的表達(dá)水平，同時呈劑量依賴性上調(diào) PPARγ2 mRNA 的表達(dá)水平，提示 PPARγ2 內(nèi)源性配體Ox-LDL、15d-PGJ2、LTB4 可能通過激活 PPARγ2 轉(zhuǎn)錄活性抑制成骨細(xì)胞的成骨標(biāo)記物基因表達(dá)，說明其可抑制成骨細(xì)胞的合成，是骨代謝的負(fù)調(diào)控因子。 Wnt 信號通路作為重要的促進(jìn)成骨通路，Wnt5a 被證實(shí)可通過抑制PPARγ 轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抑制脂肪生成的作用，其機(jī)制為間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可在不同調(diào)節(jié)因子的作用下向成肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞分化。BMP 和Wnt 信號可促進(jìn)成骨、抑制成脂，PPARγ 可促進(jìn)成脂、抑制成骨。 以上研究結(jié)果證實(shí)，PPARγ 影響AS 的成骨過程，具體與BMP 及Wnt 信號通路的相互作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

六、總結(jié)與展望

骨化是AS 發(fā)病中的重要過程，病理性成骨導(dǎo)致的脊柱強(qiáng)直或駝背是AS 患者致殘的主要原因。 目前AS 發(fā)病機(jī)制的探索集中于基因組學(xué)研究，深入探討AS 骨化信號通路及信號通路之間的相互作用有助于進(jìn)一步了解AS 的發(fā)病機(jī)制，對探討抑制AS 新骨形成的機(jī)制、開發(fā)新的抑制AS 新骨形成的藥物(如PPARγ 激動劑)、防止AS 患者殘疾的發(fā)生具有重要意義。