簡邦豪 陸正齊

炎癥性衰老指個體生長發(fā)育成熟后，在年齡增長過程中固有免疫和獲得性免疫功能改變，機(jī)體中的促炎癥因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等水平升高，引起機(jī)體的低度炎癥狀態(tài)[1]。 炎癥性衰老與多種增齡相關(guān)性疾病有關(guān)，如慢性心血管疾病、阿爾茲海默病等。 腦小血管病(CSVD)是一組由動脈硬化、遺傳、感染、免疫介導(dǎo)、特發(fā)性或其他繼發(fā)性病因引起的腦血管疾病。 其中增齡相關(guān)性腦小血管病(ArCSVD)包括小動脈硬化性和腦血管淀粉樣變，是導(dǎo)致老年人缺血性卒中、顱內(nèi)出血、癡呆和死亡的主要原因[2]。 然而，其發(fā)病機(jī)制到目前仍不完全清楚。ArCSVD 以小動脈硬化為特征，與年齡增長和高血壓密切相關(guān)，又被稱為動脈硬化性CSVD(aCSVD)。 本文主要討論aCSVD 與衰老性炎癥的關(guān)系，以揭示炎癥性衰老的作用機(jī)制對ArCSVD 干預(yù)的意義。

一、炎癥性衰老中的免疫改變

炎癥性衰老涉及衰老內(nèi)皮、脂肪細(xì)胞等，這些衰老細(xì)胞和組織表現(xiàn)為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，通過分泌促炎癥因子、生長因子、趨化因子等，引起機(jī)體的慢性炎癥和疾病發(fā)生[3]。 免疫系統(tǒng)為炎癥性衰老最為重要的組成部分。 免疫系統(tǒng)由固有免疫和獲得性免疫兩部分組成，兩者都隨著炎癥性衰老發(fā)生較大變化。

1.獲得性免疫與炎癥性衰老

獲得性免疫是衰老中變化最大的部分之一。 獲得性免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩部分，主要由不同亞型的T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞構(gòu)成。

T 淋巴細(xì)胞起源于骨髓，于胸腺完成分化和發(fā)育后進(jìn)入循環(huán)并遷移至全身的免疫器官和組織。 根據(jù)功能不同可分為輔助性T 淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞(Treg)和記憶T 淋巴細(xì)胞。 T 淋巴細(xì)胞具有病原識別、細(xì)胞因子分泌、免疫記憶、免疫殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用，其在炎癥性衰老過程中的作用也十分關(guān)鍵。 隨著年齡的增長，T 淋巴細(xì)胞會出現(xiàn)衰老相關(guān)的表型變化，而衰老的T 淋巴細(xì)胞可以引發(fā)炎癥性衰老。 DNA 慢性損傷啟動核因子(NF)-κB 信號通路引起促炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)增加。 衰老引起的CD28-Treg 細(xì)胞比例增多，導(dǎo)致炎癥抑制機(jī)制減弱[4]。 胸腺萎縮及陰性選擇的受損使自身抗原識別的T 淋巴細(xì)胞增多，從而引起炎癥[5]。 另一方面，由于T 淋巴細(xì)胞受體(TCR)功能的降低使T 淋巴細(xì)胞和骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)之間的作用降低，引起炎癥抑制機(jī)制受損[6]。 有研究表明，γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白(IP)-10、IL-6、IL-8、IL-10 等趨化因子和炎癥因子水平隨年齡的增長而升高，說明衰老引起的T 淋巴細(xì)胞亞群變化也會造成炎癥因子失衡[7]。

B 淋巴細(xì)胞的主要功能是產(chǎn)生抗體。 與T 淋巴細(xì)胞類似，B 淋巴細(xì)胞也會出現(xiàn)衰老表型的變化。 而且，暴露在長期慢性炎癥刺激的B 淋巴細(xì)胞也會產(chǎn)生促炎癥因子和病理性抗體[8]。 目前通常認(rèn)為B 淋巴細(xì)胞改變是T 淋巴細(xì)胞衰老的結(jié)果，對于炎癥性衰老和B 淋巴細(xì)胞的更多細(xì)節(jié)仍需要深入研究[9]。

2.固有免疫與炎癥性衰老

固有免疫由物理屏障和固有免疫細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK 細(xì)胞)等組成。 固有免疫在炎癥性衰老中也發(fā)生顯著變化。

單核/巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞具有趨化、吞噬、分泌和抗原呈遞功能，這些功能在衰老過程中逐漸減弱。 有研究表明，在55 歲以上的人群中，外周血單核細(xì)胞的趨化功能和吞噬功能受損[10]。 由于炎癥因子通路下調(diào)，巨噬細(xì)胞對炎癥刺激的反應(yīng)下降[11]。 位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，在維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中起重要作用，衰老也導(dǎo)致了其遷移和吞噬功能受損[12]。 吞噬與趨化作用的受損使這些細(xì)胞對衰老細(xì)胞的清除功能受損，導(dǎo)致SASP 的持續(xù)存在而引起慢性炎癥。 另一方面，老年人群中單核細(xì)胞在向炎癥表型轉(zhuǎn)化，如CD14+CD16+、CD14-CD16+[13]。 單核細(xì)胞的炎癥基因過表達(dá)與微小RNA(microRNA)失調(diào)使IL-6、IL-10、活性氧(ROS)等炎癥因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)產(chǎn)生增加[14]。 樹突狀細(xì)胞也表現(xiàn)出炎癥介質(zhì)的分泌增加[15]。 在神經(jīng)系統(tǒng)中，對其細(xì)胞毒性更強(qiáng)的 M1 表型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，同時炎癥抑制軸的表達(dá)降低引起炎癥因子生成過多[16]。 這些變化加重了機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)和組織損傷。

中性粒細(xì)胞在免疫防御中起重要作用，而衰老的中性粒細(xì)胞也表現(xiàn)出趨化性和吞噬性降低。 但是，磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)通路的過度表達(dá)和衰老中性粒細(xì)胞的不準(zhǔn)確遷移可引起正常組織的炎癥損傷[17]。此外，高水平IL-6 和IL-8 也增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞的活動和病理性炎癥反應(yīng)[18]。

NK 細(xì)胞由骨髓淋巴樣細(xì)胞分化而來，對腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞起殺傷作用，也可分泌炎癥因子和趨化因子。 衰老過程中NK 細(xì)胞中CD56-的細(xì)胞毒性細(xì)胞占主要部分。 Toll 樣受體的表型發(fā)生改變的NK 細(xì)胞主要作為炎癥性衰老的效應(yīng)細(xì)胞引起局部炎癥[19]。

隨著衰老細(xì)胞的積累、免疫調(diào)節(jié)的失調(diào)，機(jī)體的炎癥因子水平上升并處于一種炎癥狀態(tài)，最終將造成機(jī)體損傷，從而引起一系列炎癥性疾病。

二、炎癥性衰老促進(jìn)ArCSVD 的發(fā)生發(fā)展

ArCSVD 的主要臨床表現(xiàn)包括卒中、認(rèn)知功能下降、步態(tài)異常、精神異常、尿失禁等[20]。 其最顯著的危險因素為年齡和動脈高血壓，其他危險因素包括吸煙、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征等[21]。 ArCSVD 主要累及大腦皮質(zhì)和髓質(zhì)的小血管，包括小動脈、微小動脈、毛細(xì)血管、微小靜脈和小靜脈。 病理上，ArCSVD 的特征為小動脈硬化和脂肪透明樣變性，以及因此引起的內(nèi)皮增生、小血管壁增厚和動脈結(jié)構(gòu)紊亂[22]。 這些病理改變與繼發(fā)的影像學(xué)改變有關(guān)，包括腔隙性梗死、白質(zhì)高信號、皮層下梗死、大腦微出血、血管周圍間隙、顱內(nèi)出血和腦萎縮[23]。

1.ArCSVD 的發(fā)病機(jī)制

ArCSVD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前比較認(rèn)可的機(jī)制為內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障(BBB)功能障礙[24]。

內(nèi)皮是調(diào)節(jié)血管重構(gòu)、血管張力、炎癥平衡和凝血平衡的重要器官，有研究發(fā)現(xiàn)，ArCSVD 中內(nèi)皮功能出現(xiàn)損傷。 血管稀疏為高血壓患者中常見的一種病理改變，提示組織中的血管數(shù)量減少，ArCSVD 患者的大腦皮質(zhì)中也可以發(fā)現(xiàn)這一改變[25]。 此外，在患高血壓的老年患者大腦中可以觀察到毛細(xì)血管密度降低、長度減少、血管外徑降低、管腔減小和阻力上升。 這些適應(yīng)性改變表明存在血管調(diào)節(jié)功能的異常和內(nèi)皮功能受損[26]。 內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)合成的一氧化氮(NO)在調(diào)節(jié)血管張力、抑制血管平滑肌增生、抗凝中起重要作用[27]。 而由高血壓、血管緊張素Ⅱ和衰老引起的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶過度活躍會抑制eNOS 的作用，從而引起NO 生成減少。 血管自我調(diào)節(jié)功能受損可引起管腔狹窄、血栓形成，最終導(dǎo)致大腦低灌注甚至缺血性卒中的發(fā)生。

BBB 是大腦進(jìn)行物質(zhì)交換的重要屏障結(jié)構(gòu)，由緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和周細(xì)胞組成。 隨著年齡增長、高血壓病的發(fā)生可引起B(yǎng)BB功能障礙[28]。 BBB 功能受損的常見機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥和免疫細(xì)胞浸潤[29]。 有研究表明，由缺血引起的BBB 改變主要與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥性改變有關(guān)[30]。其他研究觀察到在IL-1β 刺激下的周細(xì)胞出現(xiàn)通透性增加的情況，也說明炎癥可引起B(yǎng)BB 功能障礙。 BBB功能受損是ArCSVD 的重要病因，研究表明，患者的白質(zhì)高信號體積隨著BBB 受損程度增加而增加，也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[31]。

2.炎癥性衰老與ArCSVD 的相互作用

炎癥性衰老與ArCSVD 密切相關(guān)。 隨著內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，其編碼炎癥因子的相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，從而使其向炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變[32]。 TLR 信號通路激活使衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生 IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、干擾素(INF)-γ 等一系列炎癥因子，并因此具備募集免疫細(xì)胞的能力[33]。 炎癥因子促使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的募集。 在非衰老個體中，這些免疫細(xì)胞可以快速清除衰老細(xì)胞或細(xì)胞碎片從而消除這一炎癥狀態(tài)，而衰老的免疫細(xì)胞不能正確行使這一功能。 衰老的內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)存在可以通過旁分泌引起局部的衰老狀態(tài)，從而使局部內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙[34]。 免疫細(xì)胞的趨化功能降低導(dǎo)致其在組織中停留時間延長，或進(jìn)入正常的組織中，引起炎癥。 此外，炎癥性衰老激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生過多的炎癥因子，從而引起神經(jīng)元損傷[35]。 炎癥性衰老而引起的高水平炎癥介質(zhì)及這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生的ROS 等細(xì)胞毒性物質(zhì)增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致eNOS 的功能障礙，最終引起血管張力調(diào)節(jié)異常和血管重構(gòu)[36]。 血流動力學(xué)的異常及炎癥反應(yīng)也可以引起內(nèi)皮和周細(xì)胞的功能障礙，造成BBB 滲漏，最終導(dǎo)致CSVD 的發(fā)生和加重。 以上研究結(jié)果提示內(nèi)皮衰老和炎癥性衰老可能是潛在的ArCSVD 的重要機(jī)制。

三、小結(jié)

炎癥性衰老是機(jī)體衰老過程中一個不可避免的過程，但這種炎癥反應(yīng)可能過度，導(dǎo)致機(jī)體損傷而引起各種疾病。 目前針對炎癥性衰老與多種疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究正在進(jìn)行。 本文綜述炎癥性衰老及ArCSVD的發(fā)病機(jī)制，并討論了兩者之間的相互作用，提出炎癥性衰老可能是ArCSVD 的發(fā)病機(jī)制之一。 今后對于炎癥性衰老和CSVD 的關(guān)系有待更加深入的研究，以完善相關(guān)致病機(jī)制，為從炎癥性衰老的角度干預(yù)CSVD提供理論基礎(chǔ)。 未來對炎癥細(xì)胞和炎癥因子的檢測可能成為診斷CSVD 的便捷手段，抗炎治療和抗衰老治療可能成為CSVD 重要的治療和預(yù)防手段。