雷永富 李敏

流行病學(xué)資料顯示，我國2 型糖尿病(T2DM)的患病率為10.4%[1]。 T2DM 大血管病變是其常見的慢性并發(fā)癥，病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。 隨著技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病患者血糖、血壓、血脂等心血管病危險(xiǎn)因素的管理均得到不同程度的改善，但是其微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥的發(fā)病率及預(yù)后并無明顯改善，因此除了傳統(tǒng)意義上的心血管疾病危險(xiǎn)因素以外，可能需要探索新的心血管疾病危險(xiǎn)因素對患者預(yù)后的影響。本文分析T2DM 伴高血壓患者甲狀腺功能及頸動脈彩超結(jié)果，了解亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)與頸動脈斑塊的關(guān)系，探討T2DM 患者頸動脈粥樣硬化新的危險(xiǎn)因素，以期為改善其動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的預(yù)后提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：納入2016 年1 月 ～2017 年1 月于我科住院的T2DM 患者848 例。 T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO 1999糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。 SCH 的診斷參考《成人甲狀腺功能減退診治指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平在正常范圍內(nèi)，且促甲狀腺激素(TSH)水平高于正常值上限。 結(jié)合我院甲狀腺功能的參考范圍，將本研究中SCH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為 TSH ＞4.5 mIU/L，且 FT3、FT4水平正常。 以是否伴有高血壓將848 例患者分為T2DM 伴高血壓組(研究組，425 例，50.1%)和 T2DM 不伴高血壓組(單純 T2DM 組，423 例，49.9%)，其中研究組男 190 例，女235 例，年齡 32 ～86 歲，中位年齡 61. 3 歲；單純T2DM 組男 216 例，女 207 例，年齡30 ～91歲，中位年齡54.0 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)及合并妊娠、肝硬化、明確診斷的原發(fā)性腎小球疾病、垂體疾病或甲狀腺癌患者；(2)服用甲狀腺激素治療的患者；(3)甲狀腺功能資料不完整的患者。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：收集所有患者的一般資料(包括年齡、BMI、T2DM 病程)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(胱抑素C、同型半胱氨酸、脂肪酶等指標(biāo)水平)。

(2)生化指標(biāo)及甲狀腺功能檢測：使用全自動生化分析儀(Beckman AU5800)完成血糖(空腹及餐后2 小時(shí)血糖)、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]等指標(biāo)的測定。 采用化學(xué)發(fā)光法測定胰島素釋放試驗(yàn)(IRT)0 分鐘及120 分鐘(IRT-0 和 IRT-120)胰島素、空腹 C 肽及胰島素、FT3、FT4、總?cè)饧紫僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)及TSH 水平，儀器為鄭州安圖生物工程股份有限公司安圖生物的AutoLumo A2000，并選擇該公司提供的相應(yīng)試劑盒，測定過程按說明書操作。 計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR ＝ 空腹血糖(mmol/L) × 空腹胰島素(mU/L)/22.5。

(3)頸動脈彩超檢查：使用美國GE 公司Vivid7 型彩色超聲儀，探頭頻率11 MHz，由專門的心血管彩超醫(yī)生完成。 從鎖骨內(nèi)側(cè)橫掃頸總動脈，沿其走行方向檢查頸內(nèi)及頸外動脈，再沿血管走行從前斜位、側(cè)位、后斜位觀察頸總動脈分叉處、頸內(nèi)、頸外動脈情況。 取頸動脈長軸切面，在距分叉1 cm 處停幀，測量動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，觀察有無斑塊，記錄其形態(tài)、位置、數(shù)量、性質(zhì)，斑塊與IMT 測定以心臟收縮期血管內(nèi)徑為準(zhǔn)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 多因素影響分析采用logistic回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料比較：研究組患者的年齡、≥60 歲患者比例、BMI、T2DM 病程、胱抑素 C 及同型半胱氨酸水平均高于單純T2DM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。 但兩組患者性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 見表 1。

2.兩組患者胰島功能及頸動脈斑塊檢出率比較：所有患者總體頸動脈斑塊檢出率為61.6%(522/848)。研究組患者空腹血糖水平低于單純T2DM 組，IRT-0 及IRT-120 胰島素、空腹C 肽及胰島素、HOMA-IR、脂肪酶、TG、TC、LDL-C 水平和頸動脈斑塊檢出率均高于單純T2DM 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者餐后2 小時(shí)血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

3.兩組患者甲狀腺功能比較：本研究中T2DM 患者SCH 總體的檢出率為18.3%(155/848)。 研究組患者FT4水平和SCH 患者比例均高于單純T2DM 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間 TT3、TT4、FT3及TSH 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

4.T2DM 與頸動脈斑塊相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析：以是否有頸動脈斑塊為因變量，以高血壓、SCH、TSH 絕對值、TT3、TT4、FT3、FT4、T2DM病程、年齡、TG、TC、LDL-C、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、BMI、HOMA-IR為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析結(jié)果表明，在排除T2DM 病程、HOMA-IR、BMI、TT4、FT3、FT4及 TSH 絕對值的影響之后，高血壓、SCH、高齡及高LDL-C 水平為頸動脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。 見表4。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[M(P25，P75)]

表2 兩組患者胰島功能及頸動脈斑塊檢出率比較[M(P25，P75)]

表3 兩組患者甲狀腺功能比較[M(P25，P75)]

表4 與頸動脈斑塊相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析

討 論

T2DM 患者常伴有高血壓，本研究中，T2DM 患者合并高血壓的比例為50.1%。 我們以是否伴高血壓對T2DM 患者進(jìn)行分組比較，結(jié)果表明，T2DM 伴高血壓患者SCH 的檢出率明顯高于單純T2DM 患者(22.6%比14.0%)，也高于 T2DM 總體患者(18.3%)。 既往研究結(jié)果顯示，若不區(qū)分是否伴高血壓，T2DM 患者中SCH 檢出率為13.9% ～24.4%[3-4]，與本研究結(jié)果相似。 說明SCH 的檢出率變異較大，可能與樣本的構(gòu)成不同及樣本量的大小有一定的關(guān)系。 曾有研究報(bào)道絕經(jīng)后 T2DM 女性患者中 SCH 的檢出率達(dá)33.68%(65/193)[5]，提示性別、年齡與SCH 有一定關(guān)聯(lián)。

本研究中單純T2DM 患者頸動脈斑塊的檢出率為56.4%，合并高血壓患者的檢出率為66.4%，T2DM 患者頸動脈斑塊總的檢出率為61.5%。 這種變化趨勢與本研究中SCH 的表現(xiàn)相似。 推測T2DM 患者發(fā)生SCH 可能會增加頸動脈粥樣硬化(斑塊)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，即SCH 與T2DM 患者動脈粥樣硬化性心血管疾病之間存在相關(guān)性[6]。

本研究結(jié)果顯示，伴高血壓的T2DM 患者年齡、BMI、TG、LDL-C、TC 及 HOMA-IR 等指標(biāo)均高于單純T2DM 患者，說明其動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素更多。伴高血壓的T2DM 患者SCH 的比例也高于單純T2DM患者，提示SCH 可能與上述危險(xiǎn)因素共同參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。 SCH 的特征是FT3及FT4正常而TSH升高，升高的TSH 促進(jìn)動脈粥樣硬化可能與其導(dǎo)致的血脂代謝紊亂有關(guān)。 T2DM 患者膽固醇酯從高密度脂蛋白向低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白進(jìn)行內(nèi)源性轉(zhuǎn)移，即血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移(CET)已經(jīng)變得活躍[7]，而輕度升高的TSH 使上述作用明顯增強(qiáng)[8]。 因此，T2DM患者動脈斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊的形成可能與SCH患者TSH 水平輕度升高而增強(qiáng)CET 有關(guān)。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高齡、高血壓、高LDL-C水平及SCH 為頸動脈斑塊發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 其中SCH 是T2DM 患者發(fā)生頸動脈斑塊最強(qiáng)的預(yù)測因子，這與既往研究結(jié)果一致[9]。 但若不對TSH 進(jìn)行分層研究，而是直接將TSH 絕對值納入運(yùn)算，則不能顯示TSH 對頸動脈斑塊的預(yù)測價(jià)值，說明SCH 患者TSH的變化與動脈粥樣硬化[10]及其危險(xiǎn)因素(血脂、血糖等)之間均存在相關(guān)性[11-12]。 因此，在糖尿病管理的臨床實(shí)踐中，除了按照傳統(tǒng)的方法綜合管理，使患者血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，降低血糖波動幅度之外[13]，還應(yīng)關(guān)注SCH 對糖尿病患者動脈粥樣硬化的危害，可能更有利于改善糖尿病大血管并發(fā)癥的預(yù)后。

SCH 導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機(jī)制尚未明確。 既往研究結(jié)果顯示，脂肪組織的功能與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)[14]。 TSH 受體可分布于脂肪組織等多種組織和細(xì)胞中。 升高的TSH 不僅能與脂肪細(xì)胞上的TSH 受體結(jié)合，通過影響脂肪細(xì)胞分泌多種生物活性物質(zhì)，使局部或全身性炎癥因子增加而介導(dǎo)肥胖相關(guān)的疾病(包括動脈粥樣硬化)，而且能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的TSH 受體結(jié)合，下調(diào)一氧化氮合成酶的表達(dá)，使一氧化氮水平和活性均降低，降低一氧化氮的作用，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害加重，啟動動脈粥樣硬化過程，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成[15]。

總之，T2DM 伴有高血壓患者的頸動脈斑塊及SCH的檢出率均較高。 高齡、高血壓、高LDL-C 水平及SCH為頸動脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 其中SCH 可能是T2DM 患者發(fā)生頸動脈粥樣斑塊新的更強(qiáng)的預(yù)測因子。 但本研究為單中心橫斷面研究，且未設(shè)立正常對照組，可能存在選擇性偏倚，結(jié)果存在一定局限性。此外，作為新的動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，SCH 的影響還需要進(jìn)一步研究。