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        Aurora A激酶在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

        2020-08-28 05:44:26喬愛敏李潔儀徐靜雯
        關(guān)鍵詞:蘇氨酸激酶磷酸化

        喬愛敏,李潔儀,徐靜雯

        (1.廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,生物資源和創(chuàng)新藥物研究中心,廣東 廣州 510006; 2.廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,廣東省生物技術(shù)候選藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510006; 3.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院,廣東 廣州 510006; 4.廣東省先導(dǎo)化合物與藥物發(fā)現(xiàn)工程中心,廣東 廣州 510006)

        絲氨酸/蘇氨酸激酶——Aurora蛋白家族,參與有絲分裂檢控點(diǎn)調(diào)節(jié)、中心體成熟分離、紡錘體組裝和維持、染色體分離以及胞質(zhì)分裂等,在細(xì)胞周期中起著關(guān)鍵作用[1]。Aurora-A激酶在多數(shù)腫瘤細(xì)胞(包括神經(jīng)腫瘤細(xì)胞)中高表達(dá),其與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有著極其重要的關(guān)系。因此,Aurora 激酶成為抗癌藥物發(fā)展中至關(guān)重要的靶點(diǎn)[2]。但是近些年部分研究人員逐漸將Aurora-A激酶聚焦到神經(jīng)方面的研究,試圖去發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)領(lǐng)域的新作用,本文主要對其在神經(jīng)生物學(xué)的方面進(jìn)行綜述。

        1 Aurora A激酶的結(jié)構(gòu)

        Aurora 激酶屬于絲/蘇氨酸激酶家族,這個家族有3個高度同源的成員即: Aurora A,Aurora B和Aurora C,這3個成員碳端均具有絲/蘇氨酸激酶典型的高度保守催化亞域,但氮端無序列相似性且長度不同。Aurora A激酶是中心體相關(guān)激酶,存在于真核細(xì)胞內(nèi),編碼Aurora A 激酶的基因位于染色體20q13區(qū)內(nèi),該基因表達(dá)的Aurora A 激酶蛋白約含有400個氨基酸,其碳端具有此家族保守的催化域和D-box,氮端A-box 可以將Aurora A靶向蛋白酶,再通過與D-box的共同作用介導(dǎo)分裂后期的降解(見圖1)。其定位于中心粒,保證中心粒成熟及分離、促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂和紡錘絲的組裝[3-5]。Aurora B是一個染色質(zhì)伴隨蛋白,定位于著絲粒和紡錘絲的中部,主要參與細(xì)胞有絲分裂的胞質(zhì)分離過程。人們對Aurora C了解相對較少,只在睪丸組織中高表達(dá),在分裂后期向分裂末期過渡時(shí)定位于中心體。

        圖1 絲/蘇氨酸激酶家族基因結(jié)構(gòu)(A)和Aurora-A激酶的晶體結(jié)構(gòu)(B)[6]Figure 1 Gene structures of Aurora family (A) and crystal structure of Aurora A protein kinase (B)

        2 Aurora A激酶在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域研究

        2.1 Aurora-A激酶能夠調(diào)節(jié)多聚腺苷酸化進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元相關(guān)蛋白的合成

        多聚腺苷酸化是指多聚腺苷酸與信使RNA(mRNA)分子的共價(jià)鏈結(jié),在蛋白質(zhì)生物合成的過程中,這是產(chǎn)生準(zhǔn)備作翻譯的成熟mRNA的方式的一部分。細(xì)胞核中絕大多數(shù)mRNA的poly A尾巴長150~200個核苷酸,這種結(jié)構(gòu)有利于mRNA輸出,也有利于翻譯,更有利于它們免受核酸外切酶的降解。在真核生物中,多聚腺苷酸化是一種機(jī)制。Huang等[7]研究發(fā)現(xiàn)Aurora-A存在神經(jīng)元的突觸小體內(nèi),在谷氨酸刺激下,使Aurora-A激酶激活,促使CPEB(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1,CPEB)磷酸化(Ser174)[8-9]和αCaMKII的多聚腺苷酸化,磷酸化CPEB能夠與Maskin、一些多聚腺苷酸化特殊因子結(jié)合,促進(jìn)mRNA翻譯,進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元相關(guān)蛋白的合成。另外,Tay等[10]研究發(fā)現(xiàn),磷酸化CPEB在突觸復(fù)合體能夠促進(jìn)SCP1和SCP3蛋白的翻譯。

        2.2 Aurora-A激酶參與調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的生長、遷移和微管的重塑

        Kim等[11]研究表明,在體外培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)前體細(xì)胞(neural progenitor cells,NPCs)中,在神經(jīng)營養(yǎng)因子EGF短期刺激作用下,Aurora-A激酶能夠磷酸化CPEB1,進(jìn)而參與調(diào)控神經(jīng)元的生長,但是這一機(jī)制需要在ERK1/2激酶參與下進(jìn)行。

        在大腦皮層發(fā)育過程中,神經(jīng)元細(xì)胞的遷移功能對神經(jīng)細(xì)胞的正確定位以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成起著至關(guān)重要的作用。日本學(xué)者Takitoh等[12]研究發(fā)現(xiàn),Aurora-A激酶通過Aurora-A-NDEL1(Aurora-A的底物)途徑,調(diào)節(jié)神經(jīng)元微管的重塑進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的遷移。如果用siRNA沉默Aurora-A激酶的活性或用Aurora-A激酶的特異性抑制劑處理后,導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的遷移能力受阻。更加有趣的是他們在研究中還發(fā)現(xiàn),如果在神經(jīng)元細(xì)胞遷移過程中抑制CDK5激酶的活性,則降低了Aurora-A的活性并且減少了NDEL1的磷酸化(Ser251),最終影響了神經(jīng)元細(xì)胞的遷移。免疫沉淀結(jié)果顯示,Aurora-A激酶和CDK5激酶能夠分別與RAP2結(jié)合,因此提示CDK5RAP2通過相同的機(jī)制參與了神經(jīng)元遷移過程。

        Aurora-A激酶能夠調(diào)控突觸的再生和延伸。在突觸延伸過程中,神經(jīng)元細(xì)胞骨架快速重組,此時(shí)微管動力學(xué)在這一過程中起著不可或缺的作用。aPKCζ-Aurora A-NDEL1信號在此過程中起著重要作用。PKCζ能夠使Aurora A激酶287位蘇氨酸磷酸化(Thr287),使288位蘇氨酸自磷酸化(Thr288),活化后的Aurora A激酶與TPX2 結(jié)合使NDEL1(Sre251)磷酸化,磷酸化的NDEL1能夠與細(xì)胞漿的dynein,14-3-3ε 和LIS1相互作用,促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的生長和遷移。當(dāng)神經(jīng)元完成遷移以后,NDEL1 與dynein 和 DISC1作用,進(jìn)而促進(jìn)突觸的再生和延伸[13-14]。

        2.3 Aurora-A激酶參與調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的極化

        神經(jīng)細(xì)胞是單向傳遞的,興奮只能由軸突傳遞到樹突上,雖然受刺激部位的興奮傳導(dǎo)是雙向進(jìn)行的,但是只有樹突才有突觸小體,所以只有由樹突傳導(dǎo)出的興奮能夠傳遞到其他神經(jīng)細(xì)胞中。已有研究表明,Par3(partitioning-defective complex 3)在神經(jīng)元中具有多方面的功能,它能夠調(diào)節(jié)Par復(fù)合物和Smurf2蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和激活Rac。另外,在神經(jīng)元中,aPKC能夠通過磷酸化使GSK3 (glycogen synthase kinase 3)和Mark2失活,促進(jìn)神經(jīng)元軸突的延伸。Khazaei等[15]研究發(fā)現(xiàn),Aurora A激酶能夠與Par3的aPKC結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,導(dǎo)致Par3(Ser962)磷酸化,磷酸化的Par3(Ser962)參與了神經(jīng)元細(xì)胞的極化,如果抑制Aurora A激酶的活性,Par3不能在Ser962位磷酸化,結(jié)果神經(jīng)元細(xì)胞的極化功能喪失。

        3 小結(jié)

        Aurora A是調(diào)控細(xì)胞周期有序進(jìn)展的重要絲/蘇氨酸激酶,嚴(yán)格依賴細(xì)胞周期參與細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程。AURKA基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)及其編碼產(chǎn)物Aurora A激酶的異常表達(dá)與腫瘤的形成、發(fā)展密切相關(guān),顯示Aurora A已成為腫瘤靶向治療的理想靶點(diǎn)。但是,隨著生命科學(xué)研究的不斷發(fā)展,研究者好奇地發(fā)現(xiàn)Aurora A激酶在非分裂細(xì)胞(神經(jīng)元細(xì)胞)上表達(dá)。近年來研究報(bào)導(dǎo)揭示Aurora A激酶能夠調(diào)節(jié)多聚腺苷酸化進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元相關(guān)蛋白的合成;參與調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的生長、遷移和微管的重塑;參與調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的極化等。這些研究將為Aurora A激酶在腦部疾病治療上提供了重要的理論依據(jù)。

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