牛倩倩 趙遠(yuǎn)紅

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一種常見的胃腸道肉瘤，對于轉(zhuǎn)移性的GIST，甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)[1]是其首選治療方式，臨床試驗(yàn)報道其常見的不良反應(yīng)[1-2]有輕中度眼周水腫、胃腸道反應(yīng)、疲勞、肌痛、皮炎等。本例患者被確診為“胃腸間質(zhì)瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移” ，經(jīng)伊馬替尼治療后出現(xiàn)重型皮炎，目前經(jīng)中醫(yī)辨證治療后皮損消失，病況穩(wěn)定，特報告如下。

1 病歷摘要

患者，男，68歲， 2014年確診“十二指腸降段間質(zhì)瘤”，當(dāng)時行手術(shù)切除，術(shù)后恢復(fù)良好。2018年6月中旬無誘因出現(xiàn)“行走困難，伴右下肢疼痛進(jìn)行性加重”，查PET-CT示：左肩胛骨、第12胸椎、第5腰椎多發(fā)局限骨質(zhì)密度不均并部分骨破壞，周圍軟組織增厚，考慮為骨轉(zhuǎn)移。2018年7月6日左側(cè)肩胛骨穿刺活檢：轉(zhuǎn)移性間質(zhì)瘤，免疫組化：Ki-67(10%+)，CD34(+)，Dog-1(+)，Vim(+)。7月31日開始口服甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)，100 mg/片，諾華制藥，批號：WX428)400 mg， 每日1次。服藥1月后出現(xiàn)肝功能損傷，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶162U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶85U/L，堿性磷酸酶178U/L，停藥并行保肝輸液治療6天。2018年9月12日復(fù)查CT提示局部骨質(zhì)破壞較前緩解。再次服甲磺酸伊馬替尼400 mg，每日1次，當(dāng)日即出現(xiàn)雙下肢皮疹伴瘙癢，且進(jìn)行性加重，當(dāng)時未予重視，5天后因周身腫脹、皮膚滲液甚至破潰，遂停藥觀察，10天后因癥狀不減遂尋求中醫(yī)治療。9月26日查血常規(guī)：白細(xì)胞11.16×109/L，單核細(xì)胞絕對值1.13×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值3.38×109/L。主診醫(yī)生予芪藶強(qiáng)心膠囊，每日3次，每次4粒；撲爾敏 1片 ，每日2次，經(jīng)處理3天后癥狀未減反而加重。遂輾轉(zhuǎn)求治于本院。

2018年9月30日初診：患者口唇干燥皸裂、發(fā)皰，部分水皰破裂滲液滲血致張口疼痛、構(gòu)音障礙，周身潮紅腫脹疼痛、皮膚捫熱，局部呈糠狀脫屑，皮膚瘙癢，可見紅色抓痕，四肢皮膚散見團(tuán)塊狀紅斑、紅色丘疹及風(fēng)團(tuán)，手足皮膚皸裂，裂口處可見鮮紅肉芽組織，見圖1。心悸焦灼，白睛赤絲，納少，寐欠安，舌紅苔膩濁，脈弦滑。西醫(yī)診斷：胃腸間質(zhì)瘤骨轉(zhuǎn)移、藥物反應(yīng)；中醫(yī)診斷：狐惑、發(fā)斑；中醫(yī)辨證：肺胃積熱未除，濕濁熱毒內(nèi)蘊(yùn)。予清營湯合麻杏石甘湯加減，處方：蜜麻黃6 g、炒苦杏仁6 g、生石膏先煎30g、桑白皮 30 g、地骨皮 15 g、牡丹皮 15 g、淡竹葉 10 g、酒烏梢蛇 10 g、天麻 6 g、降香 10 g、丹參 10 g、砂仁后下6 g、龍骨先煎30 g、牡蠣先煎30 g、知母 10 g、生地黃 10 g、麥冬 10 g、金銀花 6 g、連翹 10 g、法半夏 5 g，7劑，水煎服，2次/日，250 mL/次。同時用珍珠粉聯(lián)合院內(nèi)制劑黃連膏(黃連、關(guān)黃柏、當(dāng)歸、生地黃、姜黃)及紫草膏(紫草、當(dāng)歸)分別涂抹口唇及患處皮膚。

2018年10月6日二診：欣然求治，口唇干燥皸裂明顯緩解，滲液減少，開口度增加，語言清晰，周身腫脹減輕，仍有皮膚瘙癢脫屑，手足皸裂漸愈。仍心悸，干咳，納寐可，舌紅少津，脈弦滑。前方去法半夏、牡丹皮，加郁金15 g、赤芍15 g、生地加至15 g，麥冬加至30 g繼服。外用藥同前。

2018年10月23日三診：周身腫脹、皮疹及皮膚裂口消失，皮膚瘙癢基本緩解，稍有口周滲液，見圖2?？诟?，目睛赤絲減少，舌少津、苔薄黃黏膩，脈微滑。前方去郁金、淡竹葉、砂仁、連翹，加桑葉10 g、北沙參30 g、牡丹皮15 g、蜜枇杷葉10 g，繼續(xù)內(nèi)外兼治。

2018年11月20日四診：前癥減，口干、咽干，皮膚干燥、瘙癢仍在，舌少津偏紅、苔薄白，脈弦滑。前方去地骨皮、降香、丹參、龍骨、知母、銀花，加胡黃連5 g、阿膠珠烊化10 g、天花粉10 g。

注：A 口周皰疹潰破，流黃色或血性分泌物，部分結(jié)痂；B 雙足潮紅腫脹、可見團(tuán)塊狀紅斑及紅色丘疹；C、D 手足皮膚皸裂，裂口處可見鮮紅肉芽組織。

2018年12月4日五診：皮損基本消失，白睛清亮，偶有胃脘部不適，納寐可，大便日一行，小便調(diào)，苔薄白少津絳紅，脈弦滑。前方去麻黃、杏仁、桑白皮、天花粉、牡丹皮、赤芍，加丹參10 g、枸杞子10 g、白芍10 g、川楝子10 g、太子參10 g、紫蘇葉10 g、鉤藤10 g。

2018年12月13日六診：諸癥緩解，見圖3。納寐可，二便尚可，舌少津苔薄白，脈弦滑。前方去太子參、丹參、蜜枇杷葉，加桑白皮15 g、黃連3 g、羚羊角粉沖服0.3 g，守法守方隨診。

注：患者手部皮膚光滑，雙足輕度色素沉著。

注：患者口唇紅潤，口周皮膚光滑。

2019年1月7日階段性評估部分緩解：CT所見骨質(zhì)破壞區(qū)密度較前增高。肝腎功能、血常規(guī)未見明顯異常。

2019年7月23日階段性評估病灶穩(wěn)定：CT所見骨質(zhì)破壞較前無明顯改變。

隨訪1年至今，患者紅斑皮損消失，未有新發(fā)皮損，未再服用伊馬替尼，堅持隨診服中藥，現(xiàn)基礎(chǔ)病情評估，生活質(zhì)量良好。

2 討論

2.1 病因分析

目前藥物性皮炎尚無統(tǒng)一的臨床分級標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)皮膚受累面積、皮損程度及合并癥狀分為輕、中、重型皮炎[3]，伊馬替尼相關(guān)皮膚損害表現(xiàn)各異，可見銀屑病、剝脫性皮炎(紅皮病)、扁平苔蘚及各種類型的皮疹，甚至合并感染[4-5]。該患者皮膚受累嚴(yán)重，根據(jù)其形態(tài)特征考慮為剝脫性皮炎，屬重型藥物性皮炎范疇。其治療首先考慮減藥或停藥[2]，癥狀仍不能緩解者則主要依賴于糖皮質(zhì)激素及抗組胺類藥物內(nèi)外兼治[6-7]。但缺點(diǎn)是治療周期較長、病情嚴(yán)重者效果不確定且不良反應(yīng)較多。本案患者停藥后經(jīng)口服、注射等脫敏藥物治療，但皮損并無改善。

此外，患者既往無基礎(chǔ)心臟疾患，因此其合并出現(xiàn)的頻發(fā)心悸癥狀可認(rèn)為是伊馬替尼所致的心臟毒性表現(xiàn)[8]，首診以心源性水腫論治，予“芪藶強(qiáng)心膠囊”治以益氣溫陽、利水消腫，癥狀不減反重，可理解為基于辨病的一搏。

2.2 本案特點(diǎn)

“狐惑”一詞首見于《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》，是以口腔、前后二陰腐蝕潰瘍 ，并伴有眼疾及全身癥狀為特征的一種病證。結(jié)合該患者癥狀及體征，認(rèn)為其表現(xiàn)類似中醫(yī)學(xué)的“狐惑”，病位在口唇、肌表，實(shí)際為肺、胃和血分，病機(jī)關(guān)鍵為病體濕濁久蘊(yùn)、生熱成毒，藥邪襲入直犯肺胃，毒熱稽留入營入血而成。熱毒蒸腐氣血致瘀濁泛溢，流注唇口，則生潰爛；熱勢下蝕，則周身發(fā)皰、皮膚燥痛。故立法涼營清肺、透熱解毒，選用清營湯合麻杏石甘湯加味化裁，清營以折血分毒熱，透熱轉(zhuǎn)氣，宣肺解毒以泄氣分瘀濁。

本案以口內(nèi)黏膜及皮膚損害為主，《素問·痿論篇》曰“肺主身之皮毛”，肺火動則皮毛傷。肺熱外達(dá)皮毛，則皮膚捫之灼熱，故用麻杏石甘湯清解其肺衛(wèi)郁熱，宣降肺氣，肺氣通達(dá)則濁毒外出；桑白皮、地骨皮二藥“瀉白”、合牡丹皮“以皮治皮”，與麻杏石甘湯一并清解肺熱，透發(fā)皮表郁毒；烏梢蛇搜風(fēng)剔毒；半夏、砂仁燥濕和胃，丹參飲化瘀定痛；《素問·至真要大論篇》言“諸痛癢瘡，皆屬于心”，方中知母、竹葉入心清心除煩，龍骨、牡蠣潛心安神，清心降火使瘡瘍自除；邪熱內(nèi)蘊(yùn)，營陰受灼，生地、麥冬、桑白皮甘寒清熱育陰；天麻平肝以肅肺；丹參、牡丹皮清熱涼血，可解血分之熱毒；“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”，金銀花、連翹清心解毒，透熱于外，使?fàn)I分熱毒轉(zhuǎn)出氣分而解。晉代《脈經(jīng)》記載，狐惑時以豬苓散外治，借鑒其內(nèi)外兼治之法，本案選擇黃連膏外用清解濕熱，紫草膏活血解毒，“珍珠(粉)……解結(jié)毒，化惡瘡，收內(nèi)潰破爛”。三者合用解肌膚熱毒，潤燥愈潰，斂瘡止痛。故復(fù)診時皮損已大見緩解。慮全方不宜燥濕太過，恐傷陰液，二診增加麥冬、生地用量，同時加赤芍、郁金透解血分之瘀熱，旨在增強(qiáng)清熱育陰、平肝涼血之力。三診患者皮損已基本緩解，但皮膚瘙癢仍劇?？紤]熱毒之勢大退，故去竹葉、郁金、連翹等寒涼之品，加沙參、桑葉、枇杷葉以養(yǎng)陰清肺潤燥止癢。四診后重視鞏固治療，慮其皮膚干燥起屑為肺陰不足、兼有瘀熱，結(jié)合清燥救肺湯加胡連以清其虛熱。五診又融入一貫煎，取其滋陰舒肝、養(yǎng)陰榮絡(luò)之義，達(dá)金木同調(diào)之理，奏養(yǎng)陰清肺之效。六診慮維持期心肝之熱久熾，用羚羊角直清心肝之熱，斬毒熱之源。

2.3 治療體會

《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒篇》論：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蝕于上部則聲嘎，甘草瀉心湯主之。”自此之后歷代醫(yī)者多從濕熱蘊(yùn)毒論治，研究方證對應(yīng)，在甘草瀉心湯方及用藥化裁上積累了諸多寶貴經(jīng)驗(yàn)。

而本案為胃腸間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)接受靶向治療后繼發(fā)皮損的腫瘤患者，是多屬性、多因素、多元化表現(xiàn)的復(fù)雜之癥，病機(jī)不僅存在肺脾失調(diào)，濕濁內(nèi)郁化毒，也有內(nèi)生五志過極，肝郁化火傷陰；致病因素不獨(dú)有內(nèi)傷，更含藥毒致?lián)p；病位不單在胃腑，還形成體竅、營血及多臟腑病變。辨病應(yīng)把握標(biāo)本、辨析證因。本案以宣暢肺氣、涼營清肺、透熱轉(zhuǎn)氣為先導(dǎo)逐邪，映合《備急千金要方》所言“傷寒不發(fā)汗變成狐惑”、《太平圣惠方》“傷寒發(fā)汗不出，毒氣在臟，或毒氣攻于咽喉，為狐惑證”之論；注重清瘀化濁、養(yǎng)陰護(hù)胃作為守則，結(jié)合濕濁內(nèi)蘊(yùn)、邪毒留戀的特點(diǎn)，貴在五臟辨析、虛實(shí)平調(diào)、標(biāo)本兼顧、守方治之。

目前國內(nèi)報道的伊馬替尼所致皮膚不良反應(yīng)事件中，經(jīng)過糖皮質(zhì)激素及抗組胺類藥物處理后，輕度皮損部分消退的時間在10天[9]左右，重度皮損者在15～30[10-11]天左右，而本案的重度皮損患者在辨證服中藥1周左右就迅速見效，較西醫(yī)治療獲效更為快速、穩(wěn)定。

該患者堅持階段性綜合評估，均顯示局部病癥及轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，現(xiàn)患者持續(xù)進(jìn)行中藥治療，生活質(zhì)量良好。因此，聯(lián)合中醫(yī)藥精準(zhǔn)辨證干預(yù)不僅可有效改善伊馬替尼所致皮膚損傷，對胃腸間質(zhì)瘤的有效性及安全性的探討也非常值得關(guān)注與期待。