陳紹紅，李江英

（江西省婦幼保健院兒童保健科，南昌 330006）

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism, CH）是兒童常見內(nèi)分泌疾病，如未早期治療將嚴重影響兒童的體格和神經(jīng)心理發(fā)育，我國自開展新生兒疾病篩查項目以來，該病得到早期診治，預(yù)后大大改善。

根據(jù)患兒是否需要長期甲狀腺素替代治療可以分為永久性甲狀腺功能減低癥(permanent congenital hypothyroidism, PCH)和暫時性甲狀腺功能減低癥 (transient congenital hypothyroidism,TCH)，CH 伴甲狀腺發(fā)育異常者需要終生治療，其他患兒正規(guī)治療2-3 年后試停藥1 個月， 根據(jù)停藥后甲狀腺功能檢查是否正常來判斷[1,2,3]。 故2-3歲以內(nèi)很難評估患兒是否為PCH 或者TCH，近年來很多研究認為早期左甲狀腺素鈉（L-T4）的劑量可以盡早預(yù)測患兒是否為PCH 還是TCH[4,5,6,7,8]，從而避免TCH 過度治療和PCH 的不必要停藥。

本研究回顧性研究我院CH 臨床資料， 評估CH 體格發(fā)育和智力發(fā)育情況，同時初步探討不同月齡L-T4 量對CH 預(yù)后的預(yù)測意義, 為CH 的規(guī)范診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性研究我院自1998 年至2019新生兒疾病篩查陽性并靜脈血甲狀腺功能檢測確診CH 的2 歲以上患兒，剔除嚴重先天畸形、染色體異常、腦癱等明顯影響生長發(fā)育的病例以及失訪和資料不完整病例。

1.2 CH 診斷 新生兒疾病篩查通過熒光免疫DELFIA 測定法對出生后72 h 新生嬰兒的干血斑標(biāo)本進行全血促甲狀腺激素（TSH）測定，TSH 高于切值召回，復(fù)查仍高者行化學(xué)發(fā)光免疫法檢測甲狀腺功能，儀器和試劑盒分別為美國雅培i2000 及其配套試劑盒。若血TSH>10mU/L、FT4 降低<0.93 ng/dl 者，診斷為先天性甲狀腺功能減低癥。

所有CH 一經(jīng)確診，立即予以L-T4（德國默克，50μg/片)替代治療，治療藥量及隨訪內(nèi)容參照《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范（2010 版）》等相關(guān)技術(shù)規(guī)范指南[1,2,3]。

所有患兒2-3 歲以內(nèi)完善甲狀腺B 超檢查或者核素掃描，影像學(xué)檢查顯示甲狀腺缺如或者異位者診斷為PCH，其他患兒2-3 歲時嘗試L-T4 中斷1 個月后復(fù)查甲狀腺功能， 結(jié)果異常診斷為PCH繼續(xù)L-T4 替代治療，結(jié)果正常者繼續(xù)停藥3 個月和6 個月再次復(fù)查， 如停藥6 個月后甲狀腺功能正常者（TSH <10 mU / L 和FT4 正常）診斷為TCH并長期監(jiān)測， 部分患者后續(xù)監(jiān)測中出現(xiàn)甲狀腺功能異常者重新服藥治療。

1.3 體格發(fā)育和智力發(fā)育評估 生長標(biāo)準(zhǔn)選用WHO 2006 生長標(biāo)準(zhǔn)，WHO Anthro 2006 軟件計算5 歲以下兒童年齡別體重Z 值 （Z score of weight for age, WAZ）、年齡別身長 Z 值（Z score of length for age, LAZ）、身長別體重 Z 值（Z score of weight for length, WLZ）。

智力發(fā)育評估采用Gesell 發(fā)育診斷量表，測試內(nèi)容包括適應(yīng)性、大運動、精細動作、語言，個人與社會5 個能區(qū)，為方便統(tǒng)計比較，本文體格發(fā)育和智力發(fā)育數(shù)據(jù)均選取的是24 個月齡隨訪數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS20.0 統(tǒng)計分析，描述性資料以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示（），t 檢驗比較兩組之間差異， 率的比較用 χ2檢驗， 受試者工作曲線（receiver operating characteristic, ROC）確定不同月齡L-T4 量早期區(qū)分PCH 和TCH 的敏感性和特異性，最佳切值由約登指數(shù)[(特異性+敏感性)- 1]確定，P<0.05 有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 CH 初始治療前臨床特征 符合條件 CH 共503 例，甲狀腺發(fā)育異常者診斷為PCH，其他患兒至少完成6 月停藥觀察周期。 503 例CH 中包括PCH225 例（44.7%），TCH278 例（55.3%），兩者之間性別構(gòu)成比無顯著性差異（P=0.764）；PCH 中甲狀腺缺如（異位）的有 52 例，其中男 15 例，女 37 例，女性甲狀腺發(fā)育異常比例顯著高于男性 （P<0.001）；PCH 和TCH 胎齡和出生體重?zé)o顯著性差異（P=0.062/0.154）；PCH 和 TCH 起始治療均為 1 個月左右，兩者之間無顯著性差異（P=0.209）；PCH 的初始 TSH 水平為(110±37)mIU/L，而 TCH 初始 TSH為(101±41)mIU/L，前者高于后者（P=0.013）；PCH初始 FT4 水平低于 TCH [（0.44±0.25)ng/dL VS ( 0.51±0.23)ng/dL]，P=0.002。 見表 1。

2.2 PCH 和TCH 的體格發(fā)育和智力發(fā)育情況PCH 和 TCH 測試的平均月齡分別為(24.5±1.45)個月和(24.6±1.42)個月，該月齡WAZ 均值分別為0.17 和 0.08，LAZ 均值分別為-0.13 和-0.03, 均無顯著性差異（P>0.05）；PCH 和 TCH 的 WLZ 均值分別為 0.28 和 0.09，前者稍高于后者（P<0.05）。

表1 PCH和TCH的臨床特征比較

24 個月齡PCH 的Gesell 測試結(jié)果顯示社會適應(yīng)性、大運動、精細運動、語言、個人社交五大能區(qū)的得分分別為(93.6±10.0)、(93.5±10.6)、(90.9±16.7)、(91.5±13.7)和(89.8±15.4)，TCH 分別為(93.0±11.5)、(93.5±11.4)、(90.5±15.5)、(93.2±15.1)和(89.5±13.9)，兩者之間 5 個能區(qū)并無顯著差異（P>0.05）。 見表2。

表224 月齡PCH和TCH的體格發(fā)育和神經(jīng)心理發(fā)育情況()

表224 月齡PCH和TCH的體格發(fā)育和神經(jīng)心理發(fā)育情況()

注：b 表示與PCH 比較，P<0.05；[PCH] 永久性甲狀腺功能減低癥；[TCH]暫時性甲狀腺功能減低癥

PCH TCH t P 0.72 0.98 0.46 0.41 0.87 0.46 24.5±1.45 190 0.17±0.81-0.13±0.96 0.28±0.75 103 93.6±10.0 93.5±10.6 90.9±16.7 91.5±13.7 89.8±15.4 1.03 1.05 2.34 24.6±1.42 230 0.08±0.92-0.03±1.00 0.09±0.88b 100 93.0±11.5 93.5±11.4 90.5±15.5 93.2±15.1 89.5±13.9體格發(fā)育0.30 0.30 0.02 0.74 Gesell 測試月齡例數(shù)WAZ LAZ WLZ例數(shù)社會適應(yīng)性大運動精細動作語言個人與社會0.36 0.03 0.74 0.87 0.16

2.3 不同月齡 L-T4 量預(yù)測 PCH 和 TCH 的意義PCH6 月齡、12 月齡和 24 月齡 L-T4 量分別為 26±6μg/d[3.2±0.8μg/(kg·d)]、29±7μg/d[2.9±0.7μg/(kg·d)]和 34±10μg/d[2.7±0.9μg/(kg·d)]，TCH 各月齡劑量分別為 20±6μg/d[2.5±0.7μg/(kg·d)]、21±7μg/d[2.2±0.7μg/(kg·d)]和 21±8μg/d[1.7±0.8μg/(kg·d)]，各月齡 PCH 藥量顯著高于 TCH （P<0.001）；PCH 6-24 月齡每日總藥量隨月齡增長明顯增加，TCH 則變化不明顯。 見表3。

以約登指數(shù)最大為切入點確定區(qū)分PCH 和TCH 的 6 個月、12 個月和 24 個月 L-T4 最佳劑量的分別為 2.73μg/(kg·d)、2.27μg/(kg·d) 和 2.30μg/(kg·d)，敏感性分別為 69.2%、84.9%和 71.1%，特異性分別為61.4%、55.6%和84.0%，曲線下面積（area under curve AUG） 面積依次為 0.697 （0.643-0.752）、0.751（0.700-0.802）和 0.819（0.775-0.863）,P值均<0.001，三者中敏感性較高為12 個月齡L-T4量，特異性較高為 24 月齡 L-T4 量。 （圖 1，表 4）。

表3 不同月齡PCH和TCH的L-T4量（）

表3 不同月齡PCH和TCH的L-T4量（）

注：c 表示與PCH 比較，P<0.05；[PCH] 永久性甲狀腺功能減低癥；[TCH]暫時性甲狀腺功能減低癥；[L-T4]左甲狀腺素鈉

月齡 藥量 PCH TCH 6 月齡t P 0.000 0.000 0.000 0.000 207 26±6 3.2±0.8 197 29±7 2.9±0.7 207 34±10 2.7±0.9 11.7 10.2 254 20±6c 2.5±0.7c 248 21±7c 2.2±0.7c 252 21±8c 1.7±0.8c 12 月齡0.000 0.000 10.3 8.9 24 月齡例數(shù)L-T4 藥量(μg/d)L-T4 藥量(μg/(kg·d)例數(shù)L-T4 藥量(μg/d)L-T4 藥量(μg/(kg·d)例數(shù)L-T4 藥量(μg/d)L-T4 藥量(μg/(kg·d)15.1 13.1

圖1 不同月齡L-T4量預(yù)測PCH和TCH的ROC曲線

表4 不同月齡L-T4量預(yù)測PCH和TCH的切值

3 討論

CH 是兒童期嚴重影響體格發(fā)育和神經(jīng)心理發(fā)育的疾病， 新生兒篩查早期發(fā)現(xiàn)尚無特異臨床癥狀的CH 患兒，可避免患兒發(fā)生嚴重殘疾[9,10]。 多數(shù)研究認為經(jīng)早期診斷和治療的CH 兒童期智力、語言和學(xué)習(xí)能力等發(fā)育可接近正常水平， 但與正常兒童比較還是有輕度的損害[11,12,13]。

本文對CH 的體格評價采用的是Z 值評分法，是用偏離標(biāo)準(zhǔn)差的程度反應(yīng)生長情況的方法，既適用于個體觀察指標(biāo)的評價,又適用于群體指標(biāo)的比較， 該法評價群體兒童體格發(fā)育水平不受年齡和性別影響。

本研究中PCH 和TCH 的體格發(fā)育指標(biāo)Z 值均數(shù)均接近0，說明CH 的體格發(fā)育水平平均值可接近WHO 參考人群， 同時兩者之間僅WLZ 稍有差異，WAZ 和 LAZ 均無明顯差異。 PCH 和 TCH 的智力發(fā)育水平5 個能區(qū)發(fā)育商均值為90 左右，提示CH 智力發(fā)育平均水平尚在正常范圍內(nèi)，兩者智力發(fā)育水平亦無顯著差異。

治療時間越晚對智力發(fā)育的負面影響越大，Bulus 等[13]研究結(jié)果顯示15d 以后治療的兒童DD ST 異常發(fā)生率顯著高于15d 內(nèi)治療的兒童。 本文中PCH 和TCH 治療平均時間均為1 個月左右，且部分兒童延遲到2 個月以后治療， 特別是早期信息交通尚不發(fā)達時期， 所以仍有必要加強新生兒篩查異常兒童的召回和及時診治， 以保證最佳治療效果。

本研究中TCH 占CH 比例55.3%， 不同的研究中TCH 的患病率各不相同， 這些研究結(jié)果顯示TCH 在 25%-54%之間[4,5,6,7,8]，但近年來 CH 在全世界范圍內(nèi)有增加的趨勢，增加的比例主要為TCH，發(fā)生率增加的一種可能解釋是篩查策略的改變，例如降低TSH 臨界值，從而可以更靈敏地檢測CH和進行早期干預(yù)， 但這些因為切值低新篩查出的輕度CH 和高TSH 血癥早期診斷和治療的成本效益分析仍然值得進一步研究[14,15,16]。

很多篩查項目都是顯示女性在CH 患者中占優(yōu)勢，女性與男性的比例常接近2:1[17,18,19]。 本研究中PCH 和TCH 男女比例均接近1：1，這與我國廣西的研究結(jié)果相似[4]。 然而本研究中甲狀腺缺如和異位發(fā)生的比例女童明顯大于男童 （約2.5:1），這些差異可能是由不同人群CH 的病因多樣性以及新生兒篩查的實驗室方法和切值有關(guān)。

考慮到嬰幼兒大腦發(fā)育不成熟,過早停藥可能會給神經(jīng)系統(tǒng)帶來不可逆損傷， 多數(shù)指南建議CH規(guī)則治療2-3 年后通過停藥重新評估患兒甲狀腺軸以此判斷PCH 還是TCH，本研究對比兩者臨床特征 PCH 首診時 TSH 值雖然高于 TCH 組， FT4值低于TCH 組， 其他臨床特征差異并不顯著，在2-3 歲停藥試驗以前往往很難判斷他們的類型，所以在此之前一般不建議中斷治療。由于全球CH 篩查策略的改變，目前而言TCH 占有相當(dāng)大的比例，包括一些早產(chǎn)兒和低出生體重兒， 他們中TCH 的發(fā)生率更高[20]，TCH 是否一定都要治療到2-3 歲再來評估仍然值得討論， 早期能找到預(yù)測TCH 的因素避免過度治療是近年來不少CH 臨床研究關(guān)注的熱點。

一些研究[4,5,6,7,8,11]開始尋找能早期預(yù)測PCH 和TCH 的指標(biāo)。 Zdraveska 等[5]研究結(jié)果顯示 TCH 初次診斷時 TSH 值低于 PCH，3 歲時 L-T4 藥量低于<2.6 μg/(kg·d), 預(yù)測 TCH 敏感性和特異性分別為 75.6% 和 76%。 日本研究人員Itonaga 等[6]發(fā)現(xiàn)1 歲 LT4 藥量超過 4.7 μg/(kg·d) 和低于 1.8 μg/(kg·d) 預(yù)測PCH 和 TCH 的特異性分別為100%和97%； 一項韓國的研究[7]表明 6 個月時 L-T4 低于3.2μg/(kg·d), 預(yù)測TCH 的敏感性和特異性分別為71%和79%。 不同的研究結(jié)果雖然不盡相同，但均提示L-T4 藥量可作為早期預(yù)測PCH 和TCH 的較好指標(biāo)。

本研究中各年齡段PCH 的L-T4 藥量均顯著大于TCH，ROC 結(jié)果顯示24 個月時LT4 劑量低于2.30μg/(kg·d)， 預(yù)測 TCH 的敏感性和特異性分別為71.1%和84.0%（P<0.001）， 其敏感性和特異性高于6 個月齡和12 個月齡，提示24 個月齡對CH做再次評估是比較理想時間， 過早評估敏感性和特異性相對偏低，不便準(zhǔn)確判斷CH 分類，加上2歲前神經(jīng)心理發(fā)育迅速， 盲目停藥可能帶來較大損害。

綜上所述，經(jīng)早期治療的CH 體格發(fā)育和智力發(fā)育可達正常水平。 PCH 和TCH 的確診評估往往需要借助影像學(xué)檢查和停藥撤退試驗， 但早期仍可以通過初診時TSH 水平、FT4 水平家族史以及2歲時L-T4 藥量等做初步評估，2 歲以前評估分類仍有一定困難。 當(dāng)然CH 的遠期預(yù)后及TCH 何時終止治療仍然需要大樣本、 多中心的臨床隨機對照研究。 本研究人群年份跨度比較大，加上回顧性研究對照人群難以選擇， 故本研究并未設(shè)立正常人群對照組，僅僅是與標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)做比較，下一步的研究如果可以選擇理想的正常人群做配對對照組，結(jié)果可能會更有參考意義。