陳怡文，龔享文，劉典英

（1.江西省贛州市第三人民醫(yī)院,贛州 341000；2.江西省贛州市第五人民醫(yī)院,贛州 341000）

塵肺病是指長(zhǎng)期在職業(yè)活動(dòng)中吸入生產(chǎn)性塵粉且潴留在肺內(nèi)而導(dǎo)致肺部發(fā)生進(jìn)行性纖維化為主的全身性疾病，該病一旦發(fā)生呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著病情的發(fā)展，各種并發(fā)癥也逐漸增加，且各種并發(fā)癥與塵肺可相互促進(jìn)，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重的威脅，甚者可導(dǎo)致患者死亡[1,2]。因此，需及時(shí)有效的防治措施，以緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生命質(zhì)量。 但臨床并無(wú)治療塵肺的特效藥物，常采用藥物治療、肺灌洗治療及對(duì)癥治療等，但均具有一定的局限性，不利于臨床的推廣應(yīng)用，故采取何種有效的治療措施是臨床研究的重點(diǎn)課題之一。 隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療塵肺主要集中在中藥單一成分或單味中藥、 復(fù)方制劑及自擬處方的研究，且取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。 基于此，本研究以60 例II 期塵肺病患者為研究對(duì)象，觀察了基于TH1/TH2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控探討補(bǔ)肺活血膠囊對(duì)II 期塵肺病干預(yù)作用研究， 以期為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以 2018 年 4 月-2018 年 4 月于我院醫(yī)院診治的60 例II 期塵肺病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為研究組和對(duì)照組各30 例，所有患者均住院治療。研究組：男22 例，女8 例；年齡為33-75 歲，平均年齡為（54.83±9.21）歲。 對(duì)照組：男 23例，女 7 例，年齡為 32-76 歲，平均年齡為（55.03±9.87）歲。兩組患者一般資料比較P>0.05，具有可比性。 本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為II 期塵肺者； 所有患者及其家屬均自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物藥物過(guò)敏者；伴有造血系統(tǒng)、肝及腎等嚴(yán)重原發(fā)病； 治療前一周內(nèi)使用過(guò)影響血小板功能藥物者；塵肺病患者合并嚴(yán)重的并發(fā)癥；經(jīng)檢查證實(shí)由腫瘤、結(jié)核、真菌等因素所致的咳喘；合并精神?。缓喜⑵渌韵男约膊?。 剔除標(biāo)準(zhǔn)：入選后無(wú)任何實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)者；入選后沒(méi)用使用試驗(yàn)藥物者；盲態(tài)審核后不符合方案要求者。

1.3 治療方法 對(duì)照組： 給予基礎(chǔ)治療包括止咳、抗感染、化痰等。 研究組：在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予補(bǔ)肺活血膠囊治療（生產(chǎn)企業(yè)：廣東雷允上藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20030063）,3 粒/次，3 次/d，連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)治療前及治療6 個(gè)月后兩組患者肺功能、免疫功能（CD4＋、CD8＋；CD4＋/CD8＋）、TH1/TH2 細(xì)胞因子及生命質(zhì)量的變化情況。

肺功能： 肺功能檢測(cè)選用德國(guó)耶格大型肺功能儀進(jìn)行以下肺功能監(jiān)測(cè)： 實(shí)測(cè)值/預(yù)測(cè)值%[最大通氣量（MVV）、一氧化碳彌散(DLco)、第一秒時(shí)間肺活量（FEV1）、用力肺活量(FVC)、第一秒時(shí)間肺活量/用力肺活量(FEV1/FVC)、最大用力呼氣峰流量(PEF)]。

免疫功能及TH1/TH2 細(xì)胞因子: 分別在治療前后抽取所用患者空腹8h 以上靜脈血3-5ml，離心后將其置于-20°C 凍存。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)TH1/TH2 平衡的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行測(cè)定 IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-6、 IL-10 的含量； 采用 CD3+、CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋均采用流式細(xì)胞儀監(jiān)測(cè)，上述所有試劑盒均由上海朗頓生物技術(shù)有限公司提供，需嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。

生命質(zhì)量：采用國(guó)際通用的ST. George's 呼吸問(wèn)卷表[3]對(duì)生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，該量表共包括呼吸癥狀、活動(dòng)受限及疾病影響等三個(gè)能區(qū)，得分范圍為0-100 分，得分越高表示患者生命質(zhì)量越差，反之則相反。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS21.0 軟件分析。 以()表示肺功能、計(jì)量資料，免疫功能及TH1/TH2 細(xì)胞因子等各組數(shù)據(jù)整體比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析， 組間及組內(nèi)數(shù)據(jù)的兩兩比較采用t 檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，采用卡方χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 以P<0.05 為差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能比較 治療前，2 組FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MVV 及 DLco 相比 P＞0.05;治療后，2 組 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MVV 及DLco 均較治療前有所改善， 其中研究組FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MVV 及 DLco 均高于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表 1。

2.2 兩組免疫功能比較 治療前， 兩組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋及 CD4＋/CD8＋相比 P＞0.05；治療后，兩組患者 CD3＋、CD4＋、CD8＋及 CD4＋/CD8＋均有所改善，其中研究組 CD3＋、CD4＋、CD8＋及 CD4＋/CD8＋均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表 2。

2.3 兩組TH1/TH2 細(xì)胞因子比較 治療前，兩組患者 IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-6、 IL-10 相比 P＞0.05；治療后， 兩組患者 IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-6、 IL-10 均有所改善， 其中研究組 IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-6、 IL-10 均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表 3。

2.4 兩組生命質(zhì)量比較 治療前，兩組患者生命質(zhì)量相比P＞0.05；治療后，兩組患者生命質(zhì)量均有所改善,其中研究組生命質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

II 期塵肺病是我國(guó)最嚴(yán)重的職業(yè)病之一，被稱為“中國(guó)頭號(hào)職業(yè)病殺手”，該病發(fā)病率極高，極難治愈，其主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、胸痛及呼吸困難，對(duì)呼吸系統(tǒng)造成嚴(yán)重的危險(xiǎn)，可累及消化系統(tǒng)， 對(duì)患者的身體健康及生命質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[4]。 該病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，塵粒引發(fā)肺部病變而引發(fā)塵肺，其病理過(guò)程極為復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞和生物活性物質(zhì)，其中以免疫反應(yīng)、細(xì)胞和組織的結(jié)構(gòu)損傷與修復(fù)等表現(xiàn)反應(yīng)出來(lái)， 是多種因素相互作用及制約的結(jié)果，多呈進(jìn)行性反應(yīng)。 面對(duì)當(dāng)前塵肺病的流行現(xiàn)狀，對(duì)其防治已刻不容緩，但時(shí)至今日，塵肺病的治療仍無(wú)特效的治療方法和藥物，對(duì)其理想的治療方案正在孜孜以求地尋找之中，因此， 積極對(duì)塵肺病的有效治療方案及機(jī)理探索就顯得非常迫切、意義重大。

表1 兩組治療前后肺功能比較（）

表1 兩組治療前后肺功能比較（）

注：t 值、P 值為治療前后 2 組間相比；t 值 #、P 值 # 為治療前 2 組相比；t 值 *、P 值 * 為治療后 2 組相比

組別（n） 時(shí)間 FVC(%) FEV1(%) PEF(L/min) FEV1/FVC(%)研究組（30） 治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（30） 治療前治療后t 值P 值t 值#P 值#t 值*P 值*56.87±3.54 66.17±0.29-14.341＜0.001 56.82±0.51 59.36±0.82-14.407＜0.001 0.077 0.939 42.885＜0.001 58.74±8.73 67.89±9.73-3.834＜0.001 58.92±9.01 60.98±8.73-0.899 0.372-0.079 0.937 2.895 0.005 2.85±0.46 5.31±0.82-14.331＜0.001 2.92±0.55 6.96±1.11-17.863＜0.001-0.535 0.595-6.549＜0.001 55.78±3.81 69.98±5.01-12.357＜0.001 55.63±3.52 61.71±5.45-5.133＜0.001 0.158 0.875 6.097＜0.001 MVV(%)60.34±1.89 70.08±2.39-17.508＜0.001 60.42±2.01 64.39±2.76-6.369＜0.001-0.159 0.874 8.536＜0.001 DLco（%）52.08±9.87 66.87±7.65-6.487＜0.001 52.36±9.76 59.87±7.10-3.423＜0.001-0.110 0.913 3.695＜0.001

表2 兩組患者免疫功能比較（）

表2 兩組患者免疫功能比較（）

注：t 值、P 值為治療前后 2 組間相比；t 值 #、P 值 # 為治療前 2 組相比；t 值 *、P 值 * 為治療后 2 組相比

組別 時(shí)間 CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋/CD8＋研究組（n=30）t 值P 值對(duì)照組（n=30）t 值P 值t 值#P 值#t 值*P 值*治療前治療后治療前治療后63.82±8.72 60.93±0.42 1.813 0.075 63.63±5.52 59.87±3.48 3.156 0.003 0.101 0.920 1.656 3.156 35.01±1.76 31.87±3.17 4.743＜0.001 34.94±2.76 30.76±3.92 4.776＜0.001 0.117 0.907 1.206 4.776 28.96±2.18 27.01±2.17 3.472 0.001 28.86±0.62 28.09±2.64 1.555 0.125 0.242 0.810-1.731 1.555 1.26±0.27 1.02±0.02 4.855＜0.001 1.30±0.25 1.16±0.04 3.029 0.005-0.595 0.554-17.146 3.029

表3 兩組患者TH1/TH2細(xì)胞因子比較(，pg/ml)

表3 兩組患者TH1/TH2細(xì)胞因子比較(，pg/ml)

注：t 值、P 值為治療前后 2 組間相比；t 值 #、P 值 # 為治療前 2 組相比；t 值 *、P 值 * 為治療后 2 組相比

組別 時(shí)間 IL-1β IL-8 IFN-γ IL-10研究組（n=30） 治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=30） 治療前治療后t 值P 值t 值#P 值#t 值*P 值*1198.87±132.09 1138.76±89.74 2.062 0.044 1197.98±131.08 1178.98±90.98 0.652 0.517 0.026 0.979-1.724 0.090 1721.87±93.29 1021.81±76.93 31.711＜0.001 1718.93±76.45 1342.87±65.38 20.492＜0.001 0.134＜0.001-17.418＜0.001 899.08±28.76 602.83±23.21 43.905＜0.001 891.73±27.69 801.83±19.87 14.448＜0.001 1.008 0.318-35.674＜0.001 728.76±88.73 519.87±89.83 9.062＜0.001 725.48±83.87 549.08±77.98 8.437＜0.001 0.147 0.884-1.207 0.232

表4 兩組生命質(zhì)量比較(，分)

表4 兩組生命質(zhì)量比較(，分)

注：t 值、P 值為治療前后 2 組間相比；t 值 #、P 值 # 為治療前 2 組相比；t 值 *、P 值 * 為治療后 2 組相比

組別 時(shí)間 呼吸癥狀 活動(dòng)受限 疾病影響 總分研究組（n=30）t 值P 值對(duì)照組（n=30）t 值P 值t 值#P 值#t 值*P 值*治療前治療后治療前治療后12.38±1.38 22.83±2.01-23.476＜0.001 12.42±1.65 15.49±1.98-6.524＜0.001-0.102 0.919 14.249＜0.001 17.84±1.54 23.37±2.08-11.703＜0.001 17.91±1.62 19.83±2.11-3.953＜0.001-0.172 0.864 6.544＜0.001 18.94±1.63 28.93±2.36-19.41＜0.001 18.87±1.73 22.39±2.26-6.774＜0.001 0.161 0.873 10.963＜0.001 49.16±4.55 75.13±6.45-18.021＜0.001 49.20±5.00 57.71±6.35-5.767＜0.001-0.032 0.975 10.541＜0.001

中醫(yī)將塵肺列為“肺痹”、“肺痿”的范疇，其主要病因病機(jī)為外感金石燥毒侵入人體后， 損傷肺絡(luò)，肺失宣降，肺司呼吸功能受損，出現(xiàn)胸悶氣短，主氣功能失常則氣機(jī)阻滯，氣阻日久，血脈瘀滯，肺通調(diào)水道功能失常，則水濕停聚成痰，痰阻更加重了氣滯血瘀，燥邪最易傷津耗氣，日久必然氣陰虧虛，脾助肺通調(diào)水道，腎助肺主氣司呼吸，肺病日久，必?fù)p傷脾腎，肺脾腎三臟俱損，則先后天俱損，無(wú)以化生氣血，反過(guò)來(lái)又加重了氣陰虧虛，水停氣滯血瘀之證，陰虛日久傷及腎陽(yáng)，終至腎陰腎陽(yáng)具虛，后期腎不納氣則喘息，呼吸困難，氣陰虧虛，瘀血阻絡(luò)貫穿始終[6]。 故治則為益氣活血，補(bǔ)肺固腎。 田立巖等[7]研究表明，采用補(bǔ)肺活血膠囊治療塵肺病，可有效改善患者的肺功能；孫世超[8]等研究表明， 補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合穴位天灸治療痰瘀阻肺型矽肺Ⅰ期有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì), 可改善患者胸悶、喘息、咳嗽、咳痰等臨床癥狀,減少半年內(nèi)感冒次數(shù),通過(guò)內(nèi)外同治調(diào)和經(jīng)絡(luò)氣血,提高抵御外邪能力,治療效果明顯,降低毒副作用。 本研究結(jié)果提示，治療后，2 組 FVC、FVC1、FEV1/FVC、PEF、MVV及DLco 均較治療前有所改善， 其中研究組FVC、FVC1、FEV1/FVC、PEF、MVV 及 DLco 均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示補(bǔ)肺活血膠囊可有效改善 II 期塵肺病患者的肺功能， 這可能是由于補(bǔ)肺活血膠囊中黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表之功效[9]；赤芍具有活血化瘀，涼血止血，清熱解毒，柔肝止痛之功效[10]；補(bǔ)骨脂具有補(bǔ)腎助陽(yáng)、納氣平喘之功效，諸藥合用共達(dá)益氣活血，補(bǔ)肺固腎之功效[11]。

當(dāng)肺部發(fā)生免疫反應(yīng)或炎癥時(shí)， 為控制和增強(qiáng)肺部反應(yīng)能力肺巨噬細(xì)胞會(huì)釋放多種介質(zhì)[12]。肺巨噬細(xì)胞可間接或直接的發(fā)揮調(diào)節(jié)T 輔助淋巴細(xì)胞(Th)淋巴亞群(Th1，Th2)的增殖分化[13]，這一過(guò)程主要通過(guò)多種細(xì)胞介質(zhì)的異常釋放，從而增強(qiáng)ThZ細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力,促使B 淋巴細(xì)胞和ThZ 細(xì)胞激活， 以促使B 細(xì)胞增殖分化成熟為抗體分泌漿細(xì)胞，且可對(duì)Thl 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能起到仰制作用。Th 細(xì)胞根據(jù)其所分泌的細(xì)胞因子主要分為Thl和Th2 兩個(gè)亞群。 Thl 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子包括IL-2、IFN-γ 等,ThZ 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子包括 IL-13、IL-10、IL-4 等, 兩類細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)和制約, 從而維持其在體內(nèi)的平衡。Tc 細(xì)胞也相應(yīng)的分為Tcl 和Tc2。 有研究發(fā)現(xiàn)Thl/Th2 失衡存在于小鼠矽肺模型[14]。 Thl/Th2 失衡存在于多種呼吸系統(tǒng)疾病中， 但其是否也存在于塵肺病中，在塵肺病中起到何種作用機(jī)理，是否能夠成為藥物的作用靶點(diǎn)以及作用的途徑， 有待于進(jìn)一步研究。 本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-6、IL-10 均有所改善， 其中研究組 IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-6、IL-10 均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示補(bǔ)肺活血膠囊可有效改善 II 期塵肺病患者TH1/TH2 細(xì)胞因子水平， 但其具體機(jī)制尚不清楚，需后期進(jìn)一步探索。

II 期塵肺患者在大量吸收生產(chǎn)性粉塵的過(guò)程中會(huì)引發(fā)肺部持續(xù)炎癥， 進(jìn)而發(fā)展成為彌漫性肺纖維化，在粉塵介導(dǎo)的慢性炎癥及纖維化過(guò)程中T淋巴細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞及上皮細(xì)胞等均可充分發(fā)揮重要作用[15]。CD3+T 細(xì)胞為成熟的 T 細(xì)胞；CD4+T細(xì)胞是輔助性T 淋巴細(xì)胞,其具有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用， 可對(duì)B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答具有增強(qiáng)作用；CD8+T 細(xì)胞是抑制/殺傷性T 淋巴細(xì)胞，具有特異性直接殺傷靶細(xì)胞的作用。 本研究結(jié)果提示，治療后，兩組患者 CD3＋、CD4＋、CD8＋及CD4＋/CD8＋均有所改善， 其中研究組 CD3＋、CD4＋、CD8＋及 CD4＋/CD8＋均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示補(bǔ)肺活血膠囊可有效改善II 期塵肺病患者免疫功能。 時(shí)嬋等研究[16]表明，補(bǔ)肺活血膠囊能夠改善塵肺合并COPD 患者的肺功能以及生命質(zhì)量。 本研究結(jié)果提示，治療后，兩組患者生命質(zhì)量均有所改善，其中研究組生命質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示補(bǔ)肺活血膠囊可有效提高II 期塵肺病患者的生命質(zhì)量。

綜上所述， 補(bǔ)肺活血膠囊可有效改善II 期塵肺病患者的肺功能，同時(shí)可改善患者的免疫功能，可調(diào)節(jié)TH1/TH2 細(xì)胞因子水平， 且可提高生命質(zhì)量，值得臨床推廣。 但由于本研究所納入樣本量較少， 且為對(duì)補(bǔ)肺活血膠囊改善II 期塵肺病患者TH1/TH2 細(xì)胞因子水平的具體機(jī)制尚不清楚，需后期進(jìn)一步探索。