張建中，萬(wàn)登峰，姜星星，梁愛(ài)軍，習(xí)斌，周朝陽(yáng)

（江西省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，南昌 330006）

帕金森?。╬arkinson's disease，PD）是中老年人群中常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病， 典型的運(yùn)動(dòng)癥狀以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要臨床特征，嚴(yán)重影響PD 患者的生活質(zhì)量[1]。丘腦底核腦深部電刺激術(shù) （deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS）對(duì)改善運(yùn)動(dòng)癥狀療效顯著，鑒于其可調(diào)節(jié)性和安全、有效的特點(diǎn)，相較于其他治療手段更具有優(yōu)勢(shì)， 目前已成為治療中晚期PD 的較好選擇[2,3]。 帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀(non motor symptoms of Parkinson's disease，PD-NMS）包括疲勞、抑郁、焦慮、睡眠障礙、便秘、膀胱等自主神經(jīng)功能障礙、感覺(jué)障礙等[1]。 帕金森病丘腦底核腦深部電刺激術(shù)術(shù)后運(yùn)動(dòng)癥狀改善效果明確，但對(duì)凍結(jié)步態(tài)、軸線癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善存在不確定性[4,5]。 有研究發(fā)現(xiàn)帕金森病行STN-DBS 術(shù)后常有淡漠、精神異常、頭暈以及言語(yǔ)流暢性下降等非運(yùn)動(dòng)癥狀加重情況，也有研究認(rèn)為STN-DBS 術(shù)后非運(yùn)動(dòng)癥狀（non motor symptoms，NMS）無(wú)明顯變化[6,7]。 STN-DBS 對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀是否有影響？手術(shù)后患者運(yùn)動(dòng)癥狀的程度如何？ 左旋多巴等效劑量有無(wú)下降？本研究回顧性分析江西省人民醫(yī)院行STN-DBS 手術(shù)治療的15 例中晚期帕金森病患者，評(píng)估手術(shù)療療效，為以后的臨床治療提供參考，提高腦深部電刺激的臨床手術(shù)療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集江西省人民醫(yī)院神經(jīng)外科2017 年 1 月-2019 年 1 月行雙側(cè) STN-DBS 治療的原發(fā)性帕金森病患者資料。 手術(shù)患者納入標(biāo)準(zhǔn)參照2012 年帕金森病腦深部電刺激療法專(zhuān)家共識(shí)[8]。 排除標(biāo)準(zhǔn)：帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；既往有嚴(yán)重腦外傷、腦炎或腦瘤等顱腦病變，影響電極植入者；有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病、出凝血時(shí)間異常不能耐受手術(shù)者； 有嚴(yán)重躁狂等精神類(lèi)疾病者。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備和評(píng)估 ⑴術(shù)前MRI 檢查：術(shù)前行頭部磁共振檢查 （SIEMENS MAGNETOM Skyra 3.0T），掃描序列：3D T1，定位時(shí)軸位一定要與ACPC 線（前連合后緣中點(diǎn)至后連合前緣中點(diǎn)的連線）平行，采集次數(shù)1-2 次；軸位T2 采集3 次；冠位T2采集3 次。 掃描要求： 所有序列其視場(chǎng)角(field angle of view，F(xiàn)OV)為 250×250，矩陣：256×256 或512×512，零層間距，層厚 3D T1 為 1mm（掃描的范圍從顱頂至顱底），T2 為2mm （以丘腦底核為中心，包括杏仁核及扣帶回，盡可能層數(shù)多）。 ⑵手術(shù)路徑規(guī)劃：拷貝磁共振DICOM 接口數(shù)據(jù)，導(dǎo)入醫(yī)科達(dá)或者博依萊立體定向手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)， 做術(shù)前計(jì)劃路徑時(shí)務(wù)必避開(kāi)腦溝、腦室和血管。 ⑶左旋多巴沖擊試驗(yàn)： 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道使用左旋多巴等效劑量(1evodopa equivalent dose，LED)[9]的 1.5 倍進(jìn)行，使用帕金森綜合評(píng)分量表運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（UPDRSIII 評(píng)分）進(jìn)行評(píng)估，然后在 30min、1h、2h、3h 分別進(jìn)行1 次UPDRS-III 評(píng)分,計(jì)算帕金森患者運(yùn)動(dòng)功能的最大改善率 [最大改善率=(服藥前基線評(píng)分-服藥后最低評(píng)分)/服藥前基線評(píng)分×100%]。 采用2位評(píng)分者得分的平均數(shù)作為受試者復(fù)方左旋多巴沖擊試驗(yàn)的最大改善率， 改善≥30%考慮手術(shù)治療。 ⑷認(rèn)知和精神測(cè)試： 簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（mini-mentalstateexamination,MMSE），測(cè)驗(yàn)成績(jī)與文化水平密切相關(guān)； 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA 量表）， 用來(lái)對(duì)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行快速篩查的評(píng)定； 漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評(píng)定抑郁狀態(tài)； 漢密爾頓焦慮量表 （hamilton anxiety scale，HAMA）用于焦慮程度劃分。⑸神經(jīng)外科手術(shù)常規(guī)評(píng)估：血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心電圖、胸片、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估等。

1.3 術(shù)前、術(shù)后采集數(shù)據(jù) ⑴術(shù)前采集患者清晨藥物關(guān)期UPDRS III 總分值，藥物開(kāi)期UPDRS III 總分值，每日左旋多巴等效劑量，左旋多巴沖擊試驗(yàn)起效時(shí)間，持續(xù)時(shí)間，術(shù)前 MMSE、MoCA、HAMD、HAMA 評(píng)分。 ⑵術(shù)后1 年采集患者開(kāi)機(jī)+未服用帕金森病藥物UPDRS III 總分值， 開(kāi)機(jī)+服用帕金森病藥物UPDRS III 總分值， 每日左旋多巴等效劑量， 左旋多巴起效時(shí)間， 持續(xù)時(shí)間， 術(shù)后MMSE、MoCA、HAMD、HAMA 評(píng)分。

1.4 立體定向手術(shù)流程 顱內(nèi)電極植入在局麻下進(jìn)行，脈沖發(fā)生器植入階段采用靜脈全身麻醉，具體流程同文獻(xiàn)報(bào)道[10]。 圖1：部分手術(shù)相關(guān)圖片。

圖1 (A-B)術(shù)前計(jì)劃，C術(shù)后電極與術(shù)前計(jì)劃對(duì)比，(D-E)術(shù)中電極植入照片，F(xiàn)術(shù)后頭顱CT，電極在位，無(wú)出血及顱內(nèi)積氣等表現(xiàn)

1.5 術(shù)后管理 術(shù)后按普通神經(jīng)外科全麻術(shù)后常規(guī)護(hù)理，監(jiān)測(cè)血壓、心率等，麻醉蘇醒后給與美多巴（當(dāng)日當(dāng)次左旋多巴等效劑量）藥物口服，如吞咽困難給與鼻飼喂藥，術(shù)后1 天復(fù)查頭顱CT 常規(guī)進(jìn)流質(zhì)，術(shù)后3 天切口換藥，可下床活動(dòng)正常飲食,術(shù)后5 天出院，術(shù)后1 個(gè)月開(kāi)機(jī)并個(gè)性化程控。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組數(shù)據(jù)組間比較采用t 檢驗(yàn)， 以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者資料 共納入15 例患者， 其中男9例，女 6 例，年齡 48-72 歲，平均年齡(53.2±6.5)歲，病程(7.47±3.45)年，術(shù)前 H-Y 分級(jí)(3.1±0.9)級(jí)。

2.2 運(yùn)動(dòng)癥狀改善情況 15 例患者術(shù)前關(guān)期UPDRS III 總分值（49.8±10.2）分，開(kāi)期 UPDRS III總分值（31.6±10.8）分，術(shù)后 1 年開(kāi)機(jī)狀態(tài)+停藥UPDRS III 總分值（32.8±12.5）分，術(shù)后 1 年開(kāi)機(jī)狀態(tài)+用藥 UPDRS III 總分值（22.4±9.6）分。結(jié)果顯示術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)狀態(tài)+用藥UPDRS III 總分值顯著高于其他組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明腦深部電刺激聯(lián)合藥物治療可以更好的改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。 術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)狀態(tài)+停藥狀態(tài)下運(yùn)動(dòng)改善可以獲得和術(shù)前最佳用藥狀態(tài)相同的結(jié)果，提示單純使用腦深部電刺激同樣可以改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀（表1，表2）。

表1 UPDRS-III總分值

表2 UPDRSIII評(píng)分改善情況（）

表2 UPDRSIII評(píng)分改善情況（）

分期 N UPDRS III 總分值術(shù)前關(guān)期術(shù)前開(kāi)期P術(shù)前關(guān)期術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)+停藥P術(shù)前關(guān)期術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)+用藥P術(shù)前開(kāi)期術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)+停藥P術(shù)前開(kāi)期術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)+用藥P術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)+停藥術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)+用藥P 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 49.8±10.2 31.6±10.8＜0.05 49.8±10.2 32.8±12.5＜0.05 49.8±10.2 22.4±9.6＜0.05 31.6±10.8 32.8±12.5＞0.05 31.6±10.8 22.4±9.6＜0.05 32.8±12.5 22.4±9.6＜0.05

2.3 左旋多巴效應(yīng)時(shí)間 術(shù)前給予美多巴進(jìn)行急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)，起效時(shí)間為（50.2±7.4）min，有效時(shí)間為（153. 4±42.6）min。 術(shù)后 12 個(gè)月，在開(kāi)機(jī)情況下，服用美多巴后起效時(shí)間縮短為（17.3±4.7）min，有效時(shí)間延長(zhǎng)為（190.2±60.8）min。結(jié)果顯示與術(shù)前相比， 術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)狀態(tài)左旋多巴起效時(shí)間明顯縮短，有效時(shí)間延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 提示雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激可以改善藥物的療效（表3）。

表3 左旋多巴效應(yīng)時(shí)間（）

表3 左旋多巴效應(yīng)時(shí)間（）

分期 N 時(shí)間(min)術(shù)前起效時(shí)間術(shù)后起效時(shí)間P術(shù)前有效時(shí)間術(shù)后有效時(shí)間P 15 15 15 15 50.2±7.4 17.3±4.7＜0.05 153. 4±42.6 190.2±60.8＜0.05

2.4 左旋多巴日等效劑量 術(shù)前日左旋多巴等效總劑量為（820.8±210.6）mg，術(shù)后 1 年日左旋多巴等效總劑量為 (440.6±150.2)mg， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明術(shù)后1 年較術(shù)前左旋多巴日等效劑量明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激可以減少帕金森病藥物的使用量（表 4）。

表4 左旋多巴日等效劑量（）

表4 左旋多巴日等效劑量（）

分期 N Mg術(shù)前日等效劑量術(shù)后日等效劑量P 15 15 820.8±210.6 440.6±150.2＜0.05

2.5 術(shù)后認(rèn)知情緒功能的影響 MMSE 術(shù)前為(26.6±1.8)分，術(shù)后(27.1±1.6)分；MoCA 術(shù)前(24.5±3.8)分，術(shù)后(25.4±4.2)分；HAMD 術(shù)前為(15.6±5.8)分，術(shù)后(17.1±4.6)分；HAMA 術(shù)前 (14.7±8.8)分，術(shù)后(12.1±9.6)分。 術(shù)前術(shù)后比較未見(jiàn)明顯差異，提示本研究雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激對(duì)患者認(rèn)知情緒功能未有明顯的影響（表5）。

3 討論

在眾多運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、慢性疼痛、癲癇等功能神經(jīng)外科領(lǐng)域， 立體定向技術(shù)廣泛應(yīng)用于腦深部電刺激植入術(shù)中，腦深部電刺激具有可逆性、可調(diào)節(jié)性的優(yōu)勢(shì)， 不同疾病可以采用不同的參數(shù)組合。 帕金森病是常見(jiàn)的中老年神經(jīng)變性疾病，可通過(guò)藥物、手術(shù)等方式干預(yù)，帕金森病主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀， 對(duì)于內(nèi)科治療困難的帕金森病患者，深部腦電刺激（DBS）是主要的治療方式，DBS 不破壞神經(jīng)核團(tuán)，避免了因核團(tuán)破壞而引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后可通過(guò)調(diào)整參數(shù)控制癥狀，廣泛應(yīng)用于治療中晚期帕金森病[11，12]。 此外，運(yùn)用中醫(yī)傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練如簡(jiǎn)化24 式太極拳對(duì)于改善患者的平衡功能亦有一定效果[13]。

表5 認(rèn)知情緒功能的影響（）

表5 認(rèn)知情緒功能的影響（）

分期 N 評(píng)分前MMSE術(shù)后MMSE P術(shù)前MoCA術(shù)后MoCA P術(shù)前HAMD術(shù)后HAMD P術(shù)前HAMA術(shù)后HAMA P 15 15 15 15 15 15 15 15 26.6±1.8 27.1±1.6＞0.05 24.5±3.8 25.4±4.2＞0.05 15.6±5.8 17.1±4.6＞0.05 14.7±8.8 12.1±9.6＞0.05

腦深部電刺激改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)功能得到普遍認(rèn)可,有研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦底核深部腦電刺激術(shù)后開(kāi)機(jī)癥狀明顯改善,在基線基礎(chǔ)震顫評(píng)分左右側(cè)分別提高31.5%和14.2%，強(qiáng)直評(píng)分左右側(cè)分別提高17.3%和14.2%，運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分左右側(cè)肢體分別提高 20.6%和 11.5%[14]。 雙側(cè) STN-DBS 能明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,使帕金森病患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)評(píng)分平均改善，生活質(zhì)量改善[15,16]。本研究發(fā)現(xiàn)15 例患者術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)并用藥狀態(tài)下的UPDR S III 總分值明顯高于術(shù)前狀態(tài)， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)后1 年開(kāi)機(jī)并停藥狀態(tài)下也能達(dá)到術(shù)前用藥情況下的最佳運(yùn)動(dòng)狀態(tài),證明丘腦底核深部腦電刺激術(shù)可以很好的改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。 DBS 對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的改善有效且持久, 一項(xiàng)術(shù)后隨訪研究指出，STN-DBS對(duì)患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善可長(zhǎng)期有效,其中對(duì)震顫和僵硬改善效果最好[17]，因?yàn)楸窘M研究開(kāi)機(jī)時(shí)間較短只有1 年,長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)癥狀改善需進(jìn)一步隨訪。

帕金森病臨床表現(xiàn)復(fù)雜,長(zhǎng)期服用多巴胺能藥物療效減退現(xiàn)象普遍,主要表現(xiàn)為起效時(shí)間延長(zhǎng)和左旋多巴日等效劑量增大,并且有異動(dòng)癥等并發(fā)癥出現(xiàn)[18,19]。 本研究顯示STN-DBS 能顯著減少帕金森病藥物的使用，術(shù)后帕金森病藥物（主要為美多巴）起效時(shí)間明顯縮短，持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。 DBS 手術(shù)后減少藥量及藥效變化的機(jī)制尚不明確,可能是隨著患者病情進(jìn)展，藥物反應(yīng)性變差，藥物的治療劑量進(jìn)行性增大， 隨之而來(lái)的副總用也增多，而STN-DBS 可以有效降低肌張力, 與藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，從而使藥物有效治療量減少，藥物副作用也隨之減少[20]，本研究發(fā)現(xiàn)開(kāi)機(jī)狀態(tài)下聯(lián)合小劑量左旋多巴可以最大程度改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,與文獻(xiàn)報(bào)道相似[21]。 有研究表明，STN-DBS 可能通過(guò)直接刺激存活黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元來(lái)促進(jìn)多巴胺的釋放[22]。有研究者應(yīng)用微量透析法和伏安法等分析技術(shù), 發(fā)現(xiàn)STN-DBS 可以明顯提升黑質(zhì)等區(qū)域細(xì)胞外多巴胺水平,同時(shí)引起6-0HDA 大鼠模型的紋狀體多巴胺釋放增加[23]。雖然在許多動(dòng)物模型中觀察到了多巴胺釋放增加,但是在人體中的研究并不完全支持STN-DBS 導(dǎo)致多巴胺釋放的假說(shuō)[24]。 腦深部刺激對(duì)左旋多巴反應(yīng)的影響對(duì)評(píng)價(jià)手術(shù)的療效和研究其作用機(jī)制十分重要， 特別是以怎樣的機(jī)制和多巴胺能藥物共同緩解帕金森病的癥狀以及是否影響帕金森病的進(jìn)程， 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體可以無(wú)創(chuàng)研究術(shù)前術(shù)后腦功能的變化，DAT 顯像可用于STN-DBS 治療晚期PD 和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的機(jī)制探討[25]，但是作用機(jī)制尚不明顯，有待進(jìn)一步研究。

帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀（PD-NMS）是帕金森病目前研究的熱點(diǎn)之一，NMS 包括疲勞、抑郁、焦慮、睡眠障礙、便秘、膀胱等自主神經(jīng)功能障礙、感覺(jué)障礙等。 丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（STN-DBS）術(shù)后對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善存在不確定性， 術(shù)后常有淡漠、精神異常、頭暈以及言語(yǔ)流暢性下降等非運(yùn)動(dòng)癥狀[26,27]。DBS 對(duì)抑郁癥的影響研究結(jié)果差異很大,有研究認(rèn)為，DBS 加重部分患者焦慮抑郁癥狀[28]，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)DBS 可短期改善患者包括抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀，但隨后癥狀?；氐叫g(shù)前水平[29]。PD 患者常出現(xiàn)過(guò)分擔(dān)心，緊張、害怕，甚至感到心悸、胸悶等焦慮癥狀。 有文獻(xiàn)報(bào)道，采用多種不同類(lèi)型評(píng)估表評(píng)估長(zhǎng)期療效，STN-DBS 術(shù)后焦慮癥狀都得到明顯改善[30]。 本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后1 年焦慮、抑郁癥狀未有明顯變化。 未發(fā)現(xiàn)DBS 后抑郁癥狀加重的情況，可能與樣本量小、刺激時(shí)間短以及排除嚴(yán)重焦慮及抑郁患者有關(guān)。

短期隨訪研究發(fā)現(xiàn)， 腦深部電刺激術(shù)可以改善中重度帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量，能顯著減少帕金森病藥物的使用， 術(shù)后帕金森病藥物（主要為美多巴）起效時(shí)間明顯縮短，持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，但手術(shù)對(duì)認(rèn)知、情緒、焦慮、抑郁癥狀等無(wú)明顯影響,對(duì)帕金森病的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀改善存在不確定，其長(zhǎng)期效果尚需要長(zhǎng)時(shí)期隨訪研究驗(yàn)證。