樊根豪，邢作英，陳召起，張孟孟，胡宇才，趙安社，劉夢琳，王永霞△

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000； 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000； 3. 河南省人民醫(yī)院，鄭州 450000)

慢性心力衰竭(CHF)是由于心肌梗死、心肌病、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等任何原因引起的心肌損傷，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下[1]，主要臨床表現(xiàn)為乏力、呼吸困難和水腫。慢性心力衰竭存在持續(xù)性的心力衰竭狀態(tài)，可以穩(wěn)定、惡化或失代償。治療心衰的目標(biāo)是為了要緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后，延緩和防止心衰的發(fā)展，降低心衰的住院率和病死率。心力衰竭是各種心臟病發(fā)展的終末期表現(xiàn)，隨著對心血管疾病診療技術(shù)的提升和人口壽命的延長，心力衰竭的發(fā)生率逐年增加，已成為主要的公共衛(wèi)生問題之一。

芪參益氣滴丸益氣通脈、活血止痛，用于氣虛血瘀型胸痹，癥見胸悶、胸痛、氣短乏力、心悸、自汗、面色少華，舌體胖有齒痕，舌質(zhì)紫或紫暗或有瘀斑，脈沉或沉弦，在臨床大部分用于冠心病、心絞痛等治療。本文旨在通過嚴(yán)格篩選、納入有關(guān)芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的臨床隨機(jī)對照試驗，對其臨床療效進(jìn)行更全面的分析，為更好地臨床應(yīng)用提供有利的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫等自建庫至2018年10月收錄的關(guān)于芪參益氣滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭的臨床隨機(jī)對照試驗。采用主題詞方式篩選，中文檢索詞為芪參益氣滴丸、冠心病心力衰竭、隨機(jī)對照試驗，英文檢索詞包括“Qishen Yiqi”“Heart failure”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

公開發(fā)表的芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的RTCs；臨床診斷符合冠心病心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情嚴(yán)重程度及性別、年齡、煙酒史等情況不限；治療組采用芪參益氣滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組僅用相同常規(guī)西藥治療；臨床療效即總有效率;心功能改善指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、血清腦鈉肽(BNP)水平、6 min步行試驗(6MWT)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)臨床對照試驗、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、干預(yù)措施及分組不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；結(jié)局指標(biāo)不包含除不良反應(yīng)發(fā)生率外的任意1項；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述類或動物、藥理等試驗文獻(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察相關(guān)臨床療效、心功能改善指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、血清腦鈉肽(BNP)水平、6 min步行試驗(6MWT)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)主題詞初次檢出的文獻(xiàn),由2名研究者參照以上納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,對于不能從題目及摘要判斷能否納入的文獻(xiàn)，需通過仔細(xì)閱讀全文再進(jìn)行判定。如以上過程雙方遇到分歧,則交由第三方協(xié)助討論后判定。對最終納入的文獻(xiàn)需提取作者信息、發(fā)表年份、觀察組與對照組病例隨機(jī)分配數(shù)值、療程、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

對納入的臨床研究數(shù)據(jù)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，若試驗結(jié)果出現(xiàn)顯著異質(zhì)性時(P≤0.10)則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行Meta分析，若試驗結(jié)果同質(zhì)性較好時(P≥0.10)則使用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

表1示，共納入文獻(xiàn)17篇[2-18]共1701例患者，觀察組病例數(shù)851例，對照組病例數(shù)850例。所有納入文獻(xiàn)均經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)組間差異。結(jié)果指標(biāo)中12篇[2-7,12-14,16-18]觀察了臨床療效，9篇[2-3,5,7,10,14,16-18]觀察了左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平，5篇[10-11,15,17-18]觀察了血清腦鈉肽(BNP)水平，8篇[4,7-12,16]觀察了6MWT(6 min步行試驗)指標(biāo)變化，6篇[2,4,7,11,13,18]觀察了有無不良反應(yīng)。

表1 文獻(xiàn)檢索情況比較

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

本次系統(tǒng)評價納入文獻(xiàn)采用Jadad評分進(jìn)行評價，納入的17篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組方法，其中有5篇[2-3,15,17-18]采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余的13篇文獻(xiàn)均未說明隨機(jī)方式。根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，納入的17篇文獻(xiàn)中有5篇[2,3,15,17-18]為2分，其余均為1分。2名研究者對納入的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取，當(dāng)質(zhì)量評價結(jié)果存在爭議時由第3名研究者獨(dú)立進(jìn)行評價。

2.3 Mate分析結(jié)果

2.3.1 心功能療效評價 圖1、2示，在納入的17篇文獻(xiàn)中，其中12篇文獻(xiàn)將心功能療效作為評價指標(biāo)。12項隨機(jī)對照試驗研究結(jié)果表明，各研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究間異質(zhì)性較大(I2=80%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果表明，芪參益氣滴丸在改善患者心功能方面的作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示，未見明顯的不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖1 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭綜合臨床療效比較

圖2 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭綜合臨床療效比較漏斗圖

圖3 芪參益氣滴丸對患者LVEF改善情況比較

2.3.2 左室射血分?jǐn)?shù)(LVFE)評價 圖3示，在納入的17篇文獻(xiàn)中，其中9篇文獻(xiàn)將LVEF作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(I2=79%)，提示異質(zhì)性較大,可能與患者采用的干預(yù)措施、觀察療程等因素有一定的關(guān)系，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明芪參益氣滴丸在提高患者LVEF方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)。

2.3.3 血腦鈉肽(BNP)評價 圖4示，在納入的17篇文獻(xiàn)中，其中5篇文獻(xiàn)將BNP作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸在有效降低血BNP濃度方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)。

2.3.4 6MWT(6 min步行試驗)評價 圖5示，在納入的17篇文獻(xiàn)中，其中8篇文獻(xiàn)將6MWT作為評價指標(biāo),各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=96%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，芪參益氣滴丸在有效提高6MWT(6 min步行試驗)距離方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)。

圖4 芪參益氣滴丸對患者BNP改善情況的比較

圖5 芪參益氣滴丸對患者6MWT(6 min步行試驗)改善情況的比較

2.3.5 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)17篇，其中有6篇觀察了芪參益氣滴丸的不良反應(yīng)，均未報道有不良反應(yīng)出現(xiàn)，表明芪參益氣滴丸不良反應(yīng)極少，耐受性較好，臨床應(yīng)用于治療冠心病心力衰竭具有安全性。

3 討論

本次系統(tǒng)評價主要針對冠心病心力衰竭患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芪參益氣滴丸治療，來觀察芪參益氣滴丸在治療冠心病心力衰竭的臨床療效及對左室射血分?jǐn)?shù)、血腦鈉肽濃度、6MWT(6 min步行試驗)距離的影響。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芪參益氣滴丸，能顯著改善心功能、增加左室射血分?jǐn)?shù)、降低血腦鈉肽濃度及增加6MWT(6 min步行試驗)距離，效果均明顯優(yōu)于單純西藥組，除此之外觀察組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，表明芪參益氣滴丸不良反應(yīng)極少，耐受性較好，臨床應(yīng)用于治療冠心病心力衰竭具有安全性。

心力衰竭的發(fā)生率逐年增加,已成為主要的公共衛(wèi)生問題之一?！笆濉币?guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》首次在心系疾病中增加了心衰病，與西醫(yī)的急慢性心力衰竭相對應(yīng)[19]?！督饏T要略·水氣病脈證并治》中“其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”等心水癥狀的描述，被后世認(rèn)為是中醫(yī)古籍中最接近心力衰竭的論述[20]。中醫(yī)理論認(rèn)為，冠心病心力衰竭的病機(jī)是各種原因?qū)е滦牡臍庋庩柼澨?，形成痰飲、氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物，病性多虛實夾雜，以心的氣血陰陽虧虛為本，寒凝、氣滯、血瘀、痰飲為標(biāo)[21]。芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七、降香組成，說明書中明確指出該藥益氣通脈、活血止痛，用于氣虛血瘀型胸痹，癥見胸悶、胸痛、氣短乏力、心悸、自汗、面色少華，舌體胖有齒痕、舌質(zhì)暗或紫暗或有瘀斑，脈沉或沉弦。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，芪參益氣滴丸可改善微循環(huán)，清除氧自由基，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊, 還可對血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞進(jìn)行有效保護(hù)[22]。

本次系統(tǒng)評價納入的17篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)對照試驗較少描述隨機(jī)化方法、研究設(shè)計及隨機(jī)方案的隱藏，大部分僅說明采用隨機(jī)分組，由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對較低,以后需更大樣本量、質(zhì)量更高、設(shè)計更加嚴(yán)格的RCT進(jìn)一步論證。未來需要更多的臨床觀察及實驗研究對芪參益氣滴丸進(jìn)行系統(tǒng)評價,以便將來更好地指導(dǎo)臨床。