何江曼 張江安 辛伍艷 袁夢(mèng)瑾 于建斌 孫莉婷 孫鈺楨

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南鄭州，450052

銀屑病是一種慢性免疫性炎癥性系統(tǒng)性疾病,其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為是免疫、遺傳、環(huán)境、感染和生活方式等因素相互作用的結(jié)果。目前研究表明，白細(xì)胞介素(IL)-17A在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起基石作用[1]。一種針對(duì)IL-17A的完全人源化單克隆抗體(司庫(kù)奇尤單抗)已于2015年被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)治療中重度斑塊狀銀屑病，近期我國(guó)批準(zhǔn)其用于治療中重度斑塊狀銀屑病，并列入2019版中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí)[2]。國(guó)外多項(xiàng)研究顯示，司庫(kù)奇尤單抗治療中重度銀屑病療效顯著，不良反應(yīng)少，但國(guó)內(nèi)相關(guān)的類似報(bào)道較少。為進(jìn)一步觀察司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病的安全性和療效，筆者收集2019年5～9月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的中重度斑塊狀銀屑病患者6例及泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者1例，應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗300 mg/次單藥治療，獲滿意效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為中重度銀屑病的門診患者；②年齡18～65歲，性別不限；③生物制劑使用前篩查(結(jié)核、乙型肝炎、HIV感染、嚴(yán)重的細(xì)菌感染、惡性腫瘤等其他免疫功能嚴(yán)重低下)為陰性的患者；④ 3個(gè)月內(nèi)未采用類似或相同方案治療者；⑤患者自愿參加此項(xiàng)觀察；⑥無嚴(yán)重心、肺、肝、腎等系統(tǒng)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②已知對(duì)司庫(kù)奇尤單抗過敏者；③不能按時(shí)隨訪者。中斷和退出標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；②自動(dòng)終止治療者；③因故失訪者；④因不良事件而終止治療者，但計(jì)入不良反應(yīng)評(píng)估。

共入選7例(斑塊狀銀屑病6例，泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者1例)，男4例,女3例，平均年齡(26.6±3.4)歲，用藥前PASI均值(8.3±0.75)分(表1)，膿皰型銀屑病患者的PSS評(píng)分[3]為12，DLQI均值(19.4±3.5)分(表2)，所有入選患者生物制劑使用前篩查為陰性。

1.2 方法 選取2019年5～9月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的中重度斑塊狀銀屑病患者6例及泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者1例，并行生物制劑使用前篩查，包括血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)(T-spot)、肝炎病毒抗原和抗體檢查、腫瘤標(biāo)記物及胸部數(shù)字化攝影等。排除結(jié)核、病毒及嚴(yán)重細(xì)菌感染，所有患者均無惡性腫瘤或嚴(yán)重內(nèi)臟器官疾病。均應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗單藥治療，300 mg/次，0～4周每周一次，之后每4周一次，記錄起效時(shí)間并分別于治療前、1周后、4周后、8周后記錄6例斑塊狀銀屑病患者的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)、膿皰型銀屑病的PSS評(píng)分及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)，觀察臨床療效及藥物不良反應(yīng)。

1.3 療效，安全性的觀察與評(píng)估

1.3.1 隨訪 分別于治療1周后、4周后、8周后進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)詳細(xì)記錄患者紅斑、膿皰、鱗屑、皮膚浸潤(rùn)(厚度)變化情況，按PASI、PSS及DLQI進(jìn)行評(píng)分，同時(shí)記錄患者治療期間不良反應(yīng)情況。

1.3.2 療效觀察指標(biāo) 尋常型銀屑病皮損改善用PASI表示，分別標(biāo)記為PASI 50、PASl 75、PASI 90和PASI 100；泛發(fā)性膿皰型銀屑病病情嚴(yán)重程度用PSS評(píng)分表示：0～6為輕度，7～10為中度，11～17為重度。分別在治療1周后、4周后、8周后評(píng)估上述指標(biāo)及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)，觀察臨床療效及藥物不良反應(yīng)，同時(shí)復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 斑塊狀銀屑病患者用藥前、1周后、4周后、8周后的PASI均值及PASI改善率見表1。1周后4例斑塊狀銀屑病患者達(dá) PASI 50，PASI改善率均值為(51.0±11)%；4周后斑塊狀銀屑病患者均達(dá)到PASI 75，其中3例達(dá)到了PASI 90,PASI改善率均值為(92.2±6)%；8周后斑塊狀銀屑病患者均達(dá)到PASI 100，PASI改善率均值為100%。見圖1。

圖1 患者1治療前(1a)、治療1周(1b)、4周(1c)、8周(1d)的皮損

表1 患者治療前后銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)及改善率

2.2 泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者PSS評(píng)分治療前、1周后、4周后、8周后分別為12、6、2、0；1周后泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者評(píng)分下降一半，病情嚴(yán)重程度由重度變?yōu)檩p度,大部分皮損消除；3周后完全消除。見圖2。

圖2 患者2治療前(2a)、治療1周(2b)、4周(2c)、8周(2d)的皮損

2.3 入選的銀屑病患者治療前、1周后、4周后、8周后皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)見表2，用藥前DLQI均值為(19.4±3.5)分，1周后DLQI均值(10.0±3.7)分，4周后DLQI均值(3.4±1.6)分，8周后DLQI均值為0。

表2 患者治療前后皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)

2.4 所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染或惡性腫瘤等嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。僅有1例患者出現(xiàn)輕微的上呼吸道感染。

圖3 膿皰型銀屑病患者治療前(3a、3b)和治療3周(3c、3d)的皮損

3 討論

銀屑病是一種慢性免疫性炎癥性系統(tǒng)性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種免疫炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的眾多細(xì)胞因子交互作用的網(wǎng)絡(luò)主導(dǎo)[4,5]，其中IL-17(尤其是IL-17A)系該網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一，故此IL-17成為銀屑病治療的重要靶點(diǎn)[6-8]。我們采用IL-17的抑制劑司庫(kù)奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病患者6例，結(jié)果呈現(xiàn)如下特點(diǎn)：①起效迅速，起效時(shí)間為(1.6±0.73)天；②療效顯著，治療 4周時(shí)，所有患者均達(dá)到PASI 75，其中3例達(dá)到了PASI 90；8周時(shí)所有患者均達(dá)到PASI 100；③不良反應(yīng)少且輕，僅有1例患者出現(xiàn)輕微的上呼吸道感染。

我們的觀察結(jié)果與國(guó)外的相關(guān)研究一致，有研究[9]顯示，司庫(kù)奇尤單抗300 mg組治療中重度斑塊狀銀屑病12周時(shí)，PASI 90的應(yīng)答率為54.2%，PASI 100的應(yīng)答率為24.1%；該研究還顯示，司庫(kù)奇尤單抗300 mg組PASI評(píng)分下降50%所需的平均時(shí)間是3周，150 mg組為3.9周，而依那西普組則長(zhǎng)達(dá)7周。CLEAR研究顯示，司庫(kù)奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病不僅療效顯著優(yōu)于烏司奴單抗，且有很高的安全性，其不良反應(yīng)發(fā)生率與烏司奴單抗相當(dāng)，其常見不良反應(yīng)主要是鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染等[10]。

國(guó)外文獻(xiàn)中報(bào)道過司庫(kù)奇尤單抗治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的治療，同樣具有起效快、療效顯著和安全性好的特點(diǎn)[11-13]。我們也應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病1例，治療第1周時(shí)PSS評(píng)分下降一半，治療3周皮損即完全消退，目前還在定期隨訪中，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，司庫(kù)奇尤單抗治療中重度銀屑病起效迅速，療效顯著，持久高效，不良反應(yīng)少。但不足在于該藥物價(jià)格昂貴，未來的研究需要針對(duì)個(gè)體患者的治療反應(yīng)，以盡可能節(jié)省成本的方式使用這些高效且昂貴的藥物，所以也許通過監(jiān)測(cè)血藥濃度來進(jìn)行劑量調(diào)整是一個(gè)不錯(cuò)的選擇[14]。