謝小良，褚 琦，陳秀鑾，陳賽昭

(湖南工商大學(xué) 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院，湖南 長沙 410205)

一、文獻(xiàn)綜述

疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過程大致可分為研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通和上市接種5個(gè)基本階段，每個(gè)階段都存在不同的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)。與一般藥品相比，疫苗具有如下公益性：一是對(duì)控制傳染病流行、防控疫情蔓延有著十分重要的保障作用。2019年十三屆全國人大常委會(huì)第十一次會(huì)議表決通過的《中華人民共和國疫苗管理法》，明確規(guī)定疫苗是國家戰(zhàn)略性和公益性產(chǎn)品，是用來預(yù)防和控制傳染病的一個(gè)非常有效的公共衛(wèi)生手段。2020年新冠病毒爆發(fā)，成為罕見的肆虐全球的大傳染病，在這樣嚴(yán)峻的環(huán)境下，任何無法根治的治療手段都只是暫時(shí)有效的。長遠(yuǎn)來看，若要遏制病毒進(jìn)一步擴(kuò)散，防止疫情卷土重來，最好的辦法就是盡快研發(fā)有效的疫苗，以保證人們的生命安全(嚴(yán)景華，2020)[1]。二是涉及公共安全和國家安全。近年來，我國疫苗問題屢屢曝光。2016年3月，山東省公安破獲一件重大非法疫苗案，疫苗未經(jīng)嚴(yán)格冷鏈儲(chǔ)存運(yùn)輸銷往各個(gè)省份，嚴(yán)重影響了人民群眾的身心健康。2018年長春長生生物科技有限公司生產(chǎn)凍干人用狂犬疫苗的過程中存在記錄造假的行為，該事件曝光后引發(fā)了社會(huì)輿論的廣泛關(guān)注，使得公眾對(duì)疫苗喪失信任(冷光穎，2020)[2]。因此，查找疫苗監(jiān)管薄弱環(huán)節(jié)與風(fēng)險(xiǎn)敏感因素，成為政府、監(jiān)管部門、社會(huì)和學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。

國內(nèi)外相關(guān)研究中，有關(guān)疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全問題的研究主要集中在如下幾個(gè)方面：一是優(yōu)化規(guī)章制度管理保障疫苗質(zhì)量安全的政府行為。2016 年“山東疫苗”事件(趙欣悅，姜柏生，2019)[3]后，國家制定了新的《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》，這項(xiàng)規(guī)定要求疫苗采購只能通過省級(jí)公共資源交易平臺(tái)進(jìn)行，規(guī)定疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)直接向縣級(jí)疾控機(jī)構(gòu)配送二類疫苗，疫苗行業(yè)改為“一票制”，并對(duì)企業(yè)規(guī)模、經(jīng)營水平、組織冷鏈運(yùn)輸?shù)哪芰σ蟾鼑?yán)、更高。2018 年“長生疫苗”事件發(fā)生后，習(xí)近平總書記簽發(fā)《中華人民共和國疫苗管理法(征求意見稿)》，對(duì)疫苗質(zhì)量安全監(jiān)管提出了更細(xì)致、更全面、更嚴(yán)格和更規(guī)范的要求，并且對(duì)疫苗管理的相關(guān)要求由部門規(guī)章上升到法律的層面，監(jiān)管力度升級(jí)，強(qiáng)調(diào)疫苗的戰(zhàn)略性和公益性。二是疫苗安全質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。2005年由美國、日本和歐盟三方藥品監(jiān)管部門和制藥行業(yè)發(fā)起人要求將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與評(píng)估引入到藥品生產(chǎn)過程中。Lorely Milá(2012)[4]將失敗模式效應(yīng)分析法應(yīng)用于評(píng)估疫苗制造風(fēng)險(xiǎn)。Mila(2010)和Pujol(2013)[5-6]基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法，對(duì)轉(zhuǎn)基因煙草生產(chǎn)疫苗的生產(chǎn)過程進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。近年來，雖然我國通過與國外的相關(guān)部門學(xué)習(xí)與交流，將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與評(píng)估等內(nèi)容加入到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,制定了《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。但與國外相比，我國藥品質(zhì)量管理與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起步較晚，尤其在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面還處在學(xué)習(xí)與實(shí)踐階段。張燕(2016)[7]介紹了Tasly Jenner公司如何運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來對(duì)疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制研究。田素霞(2018)和李濤(2020)[8-9]分別利用失敗模式影響分析法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念，研究疫苗冷鏈運(yùn)輸過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。郭瑩(2019)[10]采用歸納總結(jié)及分析評(píng)估方法，對(duì)疫苗產(chǎn)品生命周期各階段的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行研究。

綜上所述，國內(nèi)疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全的研究，主要集中在疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)防范的政府規(guī)制、疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，以及疫苗質(zhì)量安全突發(fā)事件應(yīng)急處理策略的定性分析上，而從疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過程定量分析疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)概率的研究極其少見。為此，本文將疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過程視為一個(gè)相互關(guān)聯(lián)、具有一定因果關(guān)系的復(fù)雜系統(tǒng)，通過建立基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayesian Network,BN)的疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，試圖為國內(nèi)疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測提出一種有效的預(yù)測和診斷方法，為進(jìn)一步加強(qiáng)疫苗質(zhì)量安全薄弱環(huán)節(jié)的監(jiān)管，防范疫苗質(zhì)量安全突發(fā)事件的發(fā)生提供決策參考。

二、疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)體系

整體而言，我國疫苗管理體系已初步形成。2011年，我國的疫苗管理體系已經(jīng)通過了世界衛(wèi)生組織的評(píng)估，并且在2014年通過了復(fù)評(píng)。但從近幾年的疫苗問題事件來看，我國疫苗管理體系依然存在“頭重腳輕”的問題，即重審批、輕監(jiān)管。目前我國疫苗監(jiān)督管理包括了上市許可、批簽發(fā)、上市后監(jiān)管(包括監(jiān)測接種后的不良反應(yīng))、實(shí)驗(yàn)室管理、監(jiān)管檢查(GMP)和臨床試驗(yàn)監(jiān)管6項(xiàng)職能，涵蓋了疫苗從研發(fā)到接種的每個(gè)環(huán)節(jié)[11-12]，如圖1所示。

結(jié)合圖1和疫苗監(jiān)管相關(guān)法律規(guī)定及文獻(xiàn)，對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，最后總結(jié)得到如表1所示的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)體系。

表1 疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)因子(BN節(jié)點(diǎn))描述

圖1 我國疫苗監(jiān)管職能圖

(一)研發(fā)環(huán)節(jié)

在疫苗的研發(fā)過程中，除了臨床設(shè)計(jì)之外，測試程序的軟件必須是高要求、高標(biāo)準(zhǔn)的，進(jìn)行臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室也要符合操作規(guī)范?，F(xiàn)行的優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范和優(yōu)良臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，對(duì)臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室都有詳細(xì)的要求，包括疫苗研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的人員專業(yè)素養(yǎng)、設(shè)備的操作流程等?；诖?，本文將規(guī)范制定不到位、設(shè)備操作不規(guī)范、實(shí)驗(yàn)環(huán)境不達(dá)標(biāo)、研發(fā)人員專業(yè)素養(yǎng)不高作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

(二)審批環(huán)節(jié)

審批專家是審評(píng)的主體，其第三方立場十分重要。中國藥檢所雷殿良(2002)[13]在剖析法國、美國對(duì)生物制品的管理經(jīng)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，國外為了確保審評(píng)的公正性，杜絕了尋租現(xiàn)象，其生物制品審批采用的是內(nèi)外專家共同審評(píng)的模式，并且審評(píng)專家不能與企業(yè)存在任何關(guān)系。何閩江(2011)[14]也提出了要專門設(shè)立疫苗的質(zhì)量評(píng)估機(jī)構(gòu)，要對(duì)上市的疫苗進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，從而促進(jìn)疫苗生產(chǎn)企業(yè)之間的良性競爭。范晨陽等(2007)[15]提出了新的疫苗管理模式，其中包括了成立疫苗管理和論證機(jī)構(gòu)，以及實(shí)行專家論證等制度。由以上研究可知，審評(píng)專家委員會(huì)所處的立場、審評(píng)人員的技術(shù)能力、專業(yè)水平及責(zé)任心將會(huì)對(duì)疫苗的審評(píng)結(jié)果產(chǎn)生極其重要的影響，因此本文將審批人員的專業(yè)素養(yǎng)不高、審批模式不合理作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

(三)生產(chǎn)環(huán)節(jié)

2010年出臺(tái)的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)疫苗質(zhì)量安全監(jiān)管工作的通知》中提出，必須加強(qiáng)疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)管，加強(qiáng)管理疫苗生產(chǎn)工藝、設(shè)施、環(huán)境等，逐步淘汰落后的生產(chǎn)方式，以及存在安全風(fēng)險(xiǎn)的防腐劑、輔料等生產(chǎn)的疫苗品種。因此本文將生產(chǎn)設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境簡陋、生產(chǎn)工藝不符合規(guī)范和生產(chǎn)的疫苗質(zhì)量不達(dá)標(biāo)作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確了整個(gè)生產(chǎn)過程的安全要素，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格遵循此規(guī)范進(jìn)行疫苗生產(chǎn)，包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室、車間、原材料的嚴(yán)格把關(guān)。在這里，企業(yè)對(duì)規(guī)則的遵守程度就變得尤為重要，而藥品生產(chǎn)許可證正是對(duì)企業(yè)生產(chǎn)疫苗的肯定，因此將藥品生產(chǎn)許可證的持有作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)之一。

(四)流通環(huán)節(jié)

有效性和安全性是衡量疫苗質(zhì)量安全的兩大基礎(chǔ)。相關(guān)專家認(rèn)為，效價(jià)指標(biāo)不合格的疫苗雖然對(duì)人體無害，但是很有可能會(huì)影響免疫保護(hù)效果，而疫苗效價(jià)不合格可能是由于沒有確保冷鏈的完整或是儲(chǔ)存時(shí)間超過有效期。疫苗安全性是指在儲(chǔ)存運(yùn)輸過程中，可能會(huì)由于交通事故或是裝卸操作不當(dāng)而導(dǎo)致疫苗產(chǎn)生異常毒性。因此本文將冷鏈“斷鏈”、儲(chǔ)存超過有效期、出庫操作不規(guī)范、發(fā)生交通事故、驗(yàn)收不規(guī)范，以及批簽發(fā)合格證書的持有作為流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

(五)上市環(huán)節(jié)

許多人認(rèn)為疫苗到接種完成后就已經(jīng)結(jié)束了，但卻不知道能唯一發(fā)現(xiàn)罕見的嚴(yán)重預(yù)防接種不良反應(yīng)的途徑是疫苗上市后不良反應(yīng)監(jiān)測。我國上市后不良反應(yīng)監(jiān)測正處在起步階段，這一環(huán)節(jié)的基本概念、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)操作，以及信息反饋的及時(shí)性影響著疫苗安全。除了不良反應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，公眾疫苗安全意識(shí)、知識(shí)強(qiáng)弱也影響著疫苗安全。

三、BN理論

在現(xiàn)代智能技術(shù)中，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)通過構(gòu)建有向無環(huán)圖，以表達(dá)因素之間的因果關(guān)系，于是有學(xué)者將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于評(píng)估乳制品冷鏈運(yùn)輸風(fēng)險(xiǎn)、建筑火災(zāi)風(fēng)險(xiǎn)和飛行不安全風(fēng)險(xiǎn)等[16-18]。根據(jù)因素之間是否存在時(shí)間上的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移關(guān)系，分為靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(BN)和動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Dynamic Bayesian Network, DBN)。由于難以準(zhǔn)確獲得各個(gè)時(shí)刻的指標(biāo)數(shù)據(jù)，因此本文選用BN來評(píng)估疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈的風(fēng)險(xiǎn)。

BN是依據(jù)貝葉斯統(tǒng)計(jì)的思想，從歷史數(shù)據(jù)資料中分析出其中所蘊(yùn)含規(guī)律信息的一種數(shù)學(xué)模型。BN依據(jù)總體信息、樣本信息和先驗(yàn)信息來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，在這點(diǎn)上與傳統(tǒng)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)學(xué)派有所不同。BN適用于對(duì)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，它能處理具有因果關(guān)系的復(fù)雜結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，在預(yù)測變量之間相互獨(dú)立，以及有限時(shí)間內(nèi)概率不隨時(shí)間的變化而變化的假設(shè)條件下，將疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與識(shí)別體系用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)表示為：B=(G,P)，其中G=(V,E)，表示有n個(gè)節(jié)點(diǎn)V={X1,X2,…,Xn}的有向無環(huán)圖，其中n表示疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)因子所對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)數(shù)量，V表示風(fēng)險(xiǎn)因子(節(jié)點(diǎn))的集合，E為風(fēng)險(xiǎn)因子之間的直接依賴關(guān)系。

對(duì)于?Xi，如果?φ(Xi)，使得給定的φ(Xi)，均有Xi與{X1,X2,…,Xi-1}條件獨(dú)立，且φ(Xi)最多包含k(k≤n)個(gè)變量，則有(1)：

P{Xi|X1,X2,…,Xi-1}=P[Xi|φ(Xi)]

(1)

這樣就不難得到聯(lián)合分布的分解式(2)：

(2)

當(dāng)所有變量均取對(duì)立二分值時(shí)，按排列組合原理,(2)式右端所含的獨(dú)立參數(shù)最多為n2m個(gè)，這樣，相對(duì)原來聯(lián)合分布的2n-1個(gè)獨(dú)立參數(shù)而言，其BN所含參數(shù)更少，模型更簡潔。

四、案例分析

(一)數(shù)據(jù)來源及描述

本文在中國食品藥品檢定研究院等網(wǎng)站中收集2014—2018年國內(nèi)一、二類疫苗每年批簽發(fā)量、銷售額，以及每年國內(nèi)疫苗涉事案件等數(shù)據(jù)，并在python中調(diào)用pyecharts庫對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。

根據(jù)是否需要自費(fèi)，疫苗可分為一類、二類疫苗。一類疫苗無需公民自費(fèi)，它是由政府提供的，而二類疫苗是根據(jù)公民自身意愿需求，是自費(fèi)接種的疫苗。其中,一類疫苗的生產(chǎn)流通由國家制訂計(jì)劃統(tǒng)一公開招標(biāo)采購，通過省疾控中心的冷鏈運(yùn)輸系統(tǒng)配送至全省各個(gè)接種單位，在各個(gè)環(huán)節(jié)中由政府層層把關(guān)；而二類疫苗的生產(chǎn)流通監(jiān)管沒有一類疫苗的監(jiān)管嚴(yán)格[19]。一般情況下，二類疫苗先從企業(yè)銷售到省疾控部門，再到市疾控部門、縣疾控部門，層層篩選，最后到達(dá)接種點(diǎn)。在新的《疫苗管理法》發(fā)布前，一些接種點(diǎn)為了避免層層銷售的加價(jià)情況，選擇跳過疾控部門直接從廠家或經(jīng)銷商購買。

為了避免層層加價(jià)的情況而產(chǎn)生的多種流通方式，不法分子應(yīng)運(yùn)而生。因此二類疫苗的市場占比越大，其生產(chǎn)監(jiān)管存在的風(fēng)險(xiǎn)也就越大。本文對(duì)一、二類疫苗每年的批簽發(fā)量和銷售額進(jìn)行數(shù)據(jù)可視化，如圖2、圖3(圖中虛線表示序列的平均值)。

圖3 2014—2018年疫苗銷售額

由圖2、圖3可以得知，對(duì)于二類疫苗，2018年的批簽發(fā)量達(dá)到五年來的最低值，而銷售額卻達(dá)到了五年來的最高值。一類疫苗的批簽發(fā)量和銷售額則逐年降低。這說明二類疫苗在疫苗市場中所占的比重越來越大，質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)也就隨之增大。

因此針對(duì)二類疫苗的全產(chǎn)業(yè)鏈進(jìn)行質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以找出風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測重點(diǎn)。在OpenLaw網(wǎng)站收集2014—2018年的涉人用二類疫苗案件，總共有689件，案由描述見圖4。

圖4 2014—2018年涉人用二類疫苗案由圖

(二)構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型

基于表1確定BN網(wǎng)絡(luò)的輸入節(jié)點(diǎn)，其中，20個(gè)二級(jí)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的最外層，分別作為A、B、C、D、E的父節(jié)點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)X表示疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，這里的疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)指代有效性、安全性受到影響。所有節(jié)點(diǎn)都對(duì)應(yīng)兩個(gè)相互對(duì)應(yīng)的隨機(jī)狀態(tài)Y和N：Y表示所描述的事件發(fā)生的概率，N表示未發(fā)生的概率。最后根據(jù)各節(jié)點(diǎn)間的關(guān)系，構(gòu)建如圖5所示的BN網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模型。

圖5 BN網(wǎng)絡(luò)模型

(三)模型學(xué)習(xí)結(jié)果

將689件案例信息手動(dòng)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)信息，并將這些數(shù)據(jù)輸入模型，利用GeNIe 2.0軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)的對(duì)數(shù)似然值為-325.7263，即模型解釋度高，擬合較好，得到結(jié)果如圖6所示。由結(jié)果可見，疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)(C)最高，其次是流通環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)(D)和審批環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)(B)。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，生產(chǎn)的疫苗質(zhì)量不達(dá)標(biāo)(C2)的發(fā)生概率最高；在流通環(huán)節(jié)中，冷鏈“斷鏈”(D2)的發(fā)生概率最高；在審批環(huán)節(jié)中，審批人員的專業(yè)素養(yǎng)不高的發(fā)生概率最高。

圖6 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

(四)模型敏感性分析

將GeNIe2.0作為敏感度分析的主要工具，得到結(jié)果如圖7所示。圖中節(jié)點(diǎn)顏色越深，代表此節(jié)點(diǎn)的敏感程度越高，對(duì)疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的影響程度也就越大。由圖可知，以節(jié)點(diǎn)X為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的敏感程度都較高且相當(dāng)。從二層結(jié)構(gòu)上看，對(duì)于審批環(huán)節(jié)B而言，節(jié)點(diǎn)B1(無藥品GMP)的敏感程度遠(yuǎn)高于其他節(jié)點(diǎn)。對(duì)于生產(chǎn)環(huán)節(jié)C而言，節(jié)點(diǎn)C3(生產(chǎn)設(shè)備故障)的敏感程度要高于其他節(jié)點(diǎn)。對(duì)流通環(huán)節(jié)D而言，節(jié)點(diǎn)D3(儲(chǔ)存超出有效期)和D5(交通事故)的敏感程度最高。

圖7 敏感度分析結(jié)果圖

(五)失效模式影響分析

失效模式影響分析(Failure Mode and Effects Analysis,FMEA)是較常用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具。FMEA是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因子發(fā)生概率(P)和發(fā)生后的影響程度(L)予以分級(jí)的，用數(shù)據(jù)公式表示為：R=P×L，然后根據(jù)R值，風(fēng)險(xiǎn)可以分為低風(fēng)險(xiǎn)(R≤4)、中等風(fēng)險(xiǎn)(R>4，R≤9)、高風(fēng)險(xiǎn)(R>9，R≤12)、極高風(fēng)險(xiǎn)(R>12)。為了進(jìn)一步對(duì)指標(biāo)進(jìn)行分析，本文利用FMEA對(duì)各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子進(jìn)行分級(jí)，以明確監(jiān)管重點(diǎn)。

根據(jù)BN模型結(jié)果，將風(fēng)險(xiǎn)因子發(fā)生概率分為5類：[0,1%]、(1%,2%]、(2%,3%]、(3%,4%]、4%以上，依次賦予評(píng)分1～5，代表發(fā)生可能性依次增大。依據(jù)敏感度值，將風(fēng)險(xiǎn)因子的影響程度分為5類：0以下、(0,5]、(5,10]、(10,15]、15以上，依次賦予評(píng)分1～5，表示發(fā)生影響程度依次增大。隨后計(jì)算各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的R值，進(jìn)行FMEA分析：高風(fēng)險(xiǎn)的有審批模式不合理(B2)、審批人員的專業(yè)素養(yǎng)不高(B3)、生產(chǎn)設(shè)備故障(C3)、生產(chǎn)工藝不符合規(guī)范(C5)、無批簽發(fā)合格證(D1)、驗(yàn)收不規(guī)范(D6)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測不足(E1)、公眾疫苗安全知識(shí)弱(E2)，其余都為中等風(fēng)險(xiǎn)。

五、研究結(jié)論

本文主要從疫苗的研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通、上市使用這五個(gè)環(huán)節(jié)出發(fā)，構(gòu)建疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)體系，隨后建立基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，找出疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測的痛點(diǎn)，為相關(guān)部門提供決策參考。主要結(jié)論有以下三個(gè)方面：(1)在這五個(gè)環(huán)節(jié)中，風(fēng)險(xiǎn)最大的依次是生產(chǎn)、流通、審批，在各個(gè)環(huán)節(jié)節(jié)點(diǎn)的子節(jié)點(diǎn)中，發(fā)生概率最高的分別是生產(chǎn)的疫苗質(zhì)量不達(dá)標(biāo)、冷鏈“斷鏈”、審批人員專業(yè)素養(yǎng)不高。(2)進(jìn)行敏感度分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于審批、生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)，敏感度最高的分別是無藥品GMP、生產(chǎn)設(shè)備故障、儲(chǔ)存超過有效期、交通事故，說明這些風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于疫苗質(zhì)量安全影響最大，一旦發(fā)生，極有可能造成不可挽回的損失。(3)通過FMEA分析，風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測重點(diǎn)為審批模式是否合理、審批人員是否專業(yè)、生產(chǎn)工藝是否規(guī)范、生產(chǎn)設(shè)備是否及時(shí)維護(hù)、是否持有批簽發(fā)合格證、疫苗驗(yàn)收是否規(guī)范、上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測是否到位以及公眾對(duì)疫苗安全知識(shí)認(rèn)識(shí)是否全面等。

通過以上研究，對(duì)政府及相關(guān)部門提出如下對(duì)策建議：(1)對(duì)不法疫苗商販建立嚴(yán)格的懲罰體系，對(duì)有損疫苗質(zhì)量的行為做出嚴(yán)肅的處理。(2)生產(chǎn)企業(yè)要加強(qiáng)內(nèi)部監(jiān)管，普及法律知識(shí)，積極開展自查自糾活動(dòng)。生產(chǎn)人員必須嚴(yán)格按照疫苗生產(chǎn)規(guī)程制造疫苗，以確保疫苗的質(zhì)量。(3)對(duì)流通環(huán)節(jié)中的儲(chǔ)存和運(yùn)輸環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)督，建立有效的電子監(jiān)管和溫度控制措施，并加強(qiáng)對(duì)冷鏈設(shè)備的維護(hù)和人員的培養(yǎng)，保障疫苗上市前的最后一步。(4)向公眾普及疫苗安全知識(shí)等。