李文艷 劉曙東

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 重慶 402160）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis,NEC）,是新生兒消化系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，但其臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難。有研究表明，活產(chǎn)兒NEC 發(fā)病率為0.1%～0.3%，其病死率為13.1/10 萬(wàn)活產(chǎn)兒[1-2]。NEC 的發(fā)病機(jī)制還未完全明確，本研究擬通過(guò)Meta 分析，明確導(dǎo)致NEC 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，以達(dá)到早期診斷與治療，提高生存率。

1.資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)及關(guān)鍵詞

本研究檢索了PubMed、MEDLINE、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普從建庫(kù)至2019 年12 月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括neonate,newborn,prematureinfant,necrotizinge nterocolitis,etiologicalfactor,pathogenicfactor。中文檢索詞：早產(chǎn)兒，新生兒，壞死性小腸結(jié)腸炎，發(fā)病因素，發(fā)病機(jī)制。

1.2 文獻(xiàn)選擇

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）目的為明確NEC的危險(xiǎn)因素的隊(duì)列研究。（2）研究設(shè)計(jì)合理，方法相似。（3）能提供原始數(shù)據(jù)，OR（odds ratio）值及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），或能通過(guò)數(shù)據(jù)能計(jì)算出OR 值及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）無(wú)法提供原始數(shù)據(jù)（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)，樣本量少。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane 手冊(cè)推薦的NOS 量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入文獻(xiàn)均≧6 分。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用Rev-Man5.3 軟件進(jìn)行分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Z 檢驗(yàn)判斷是否存在異質(zhì)性，P≤0.1 表示研究間具有異質(zhì)性，I2 ≤25%時(shí)表示異質(zhì)性較低，I2 ＞50%表明存在高異質(zhì)性。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，異質(zhì)性低時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI 表示，計(jì)數(shù)資料選取OR 及其95%CI 表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 研究資料基本情況

經(jīng)篩選并納入本次Meta 分析的文獻(xiàn)共有10 篇，累計(jì)病例620 例，對(duì)照9417 例。納入文獻(xiàn)的一般資料見(jiàn)表1。

2.2 各獨(dú)立研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)

本研究共納入10 項(xiàng)NEC 的影響因素，其中母親妊高癥、PDA、中心靜脈置管、腹脹存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。新生兒窒息、敗血癥、母乳喂養(yǎng)、早產(chǎn)低體重兒不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.3 Meta 分析結(jié)果

母親妊高癥、PDA、新生兒窒息、敗血癥、母乳喂養(yǎng)、早產(chǎn)低體重合并OR 值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均為危險(xiǎn)因素。中心靜脈置管、腹脹無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)一般資料

表2 NEC 危險(xiǎn)因素Meta 分析結(jié)果

兩篇文獻(xiàn)研究探討了母親妊高癥和NEC 的關(guān)系，合并數(shù)據(jù)表明，母親妊高癥會(huì)增加NEC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR：2.13；95%CI：1.66-3.1，P＜0.01）,其異質(zhì)性較高（I2=63%）。2 篇文獻(xiàn)研究探討了PDA 增加NEC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR：1.87；95%CI：1.78-3.3，P＜0.01）,其異質(zhì)性較高（I2=70%）。3 篇文獻(xiàn)研究探討了出生時(shí)出現(xiàn)窒息的患兒患NEC 的風(fēng)險(xiǎn)越大（OR：4.41；95%CI：2.99-6.04，P＜0.01）,其異質(zhì)性較低（I2=0%）。4篇文獻(xiàn)探討了出生后出現(xiàn)敗血癥增大NEC 患病風(fēng)險(xiǎn)（OR：2.85；95%CI：3.07-4.42，P＜0.01）,其異質(zhì)性較低（I2=0%）。2 篇文獻(xiàn)研究提示母乳喂養(yǎng)能降低NEC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR：5.82；95%CI：4.11-10.73，P＜0.01）,其異質(zhì)性較低（I2=0%）。4 篇文獻(xiàn)研究提示胎齡越小，NEC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越（WMD：-1.62；95%CI：-1.88-1.49，P＜0.01）,其異質(zhì)性較低（I2=25%）。2 篇文獻(xiàn)研究表明中心靜脈置管與NEC 的發(fā)病無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：0.71；95%CI：0.51-1.02，P=0.17）。5 篇文獻(xiàn)提示患兒生后腹脹與NEC 的發(fā)病無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：0.69；95%CI：0.64-0.92，P=0.09）。

2.4 敏感性檢驗(yàn)和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

本文部分結(jié)果異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)數(shù)資料分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，比較兩種方法合并OR 值（表3），結(jié)果顯示，本研究危險(xiǎn)因素合并結(jié)果均可靠。

表3 NEC 危險(xiǎn)因素敏感性分析（OR 值，95%CI）

3.討論

對(duì)小兒NEC 的發(fā)病機(jī)制，目前一致認(rèn)為是新生兒胃腸道對(duì)各種刺激因素產(chǎn)生的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)；但由于各國(guó)學(xué)者的研究樣本量大小不等、研究因素多樣，存在研究結(jié)果各異等問(wèn)題，本研究擬通過(guò)Meta 分析，將研究項(xiàng)目相同的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)和定量合并分析，使研究結(jié)論更可靠、全面。

本研究通過(guò)Meta 分析對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示母親妊高癥、PDA、新生兒窒息、敗血癥、母乳喂養(yǎng)、低體重、中心靜脈置管合并OR 值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均為NEC 的危險(xiǎn)因素。NEC的好發(fā)部位為末端回腸及結(jié)腸近段，在解剖上為腸系膜上、下動(dòng)脈血供交界處，即血供相對(duì)較少區(qū)域，有研究通過(guò)NEC 患兒腸道病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，其病變部位存在凝固性壞死，提示缺血缺氧在NEC 的發(fā)病中有著重要作用。在患兒有敗血癥時(shí)，致病菌在腸道上皮不斷增殖，使食物在腸腔內(nèi)發(fā)酵，產(chǎn)生大量氣體，出現(xiàn)腹脹，同時(shí)，細(xì)菌代謝產(chǎn)物會(huì)誘發(fā)免疫反應(yīng)，在各種促炎因子的協(xié)同作用下，使炎癥效應(yīng)級(jí)聯(lián)增大，最終導(dǎo)致NEC。另有學(xué)者指出，人乳的滲透壓低于配方奶，可以降低食物滲透負(fù)荷，從而減少NEC的患病風(fēng)險(xiǎn)。早產(chǎn)低體重兒的腸道發(fā)育不成熟，蠕動(dòng)慢，腸壁黏膜屏障功能不完善，致使食物在腸道內(nèi)發(fā)酵、細(xì)菌大量繁殖，入侵腸黏膜上皮，誘發(fā)炎性反應(yīng)。

中心靜脈置管是有創(chuàng)操作，其能增加患兒感染的機(jī)會(huì)，同時(shí)存在對(duì)患兒全身血流動(dòng)力學(xué)的影響，故在理論上能增加NEC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但就目前的研究結(jié)果來(lái)看，尚缺乏相關(guān)依據(jù)。

通過(guò)分析這些NEC 發(fā)病中的危險(xiǎn)因素,可以提高臨床醫(yī)生對(duì)NEC 的認(rèn)識(shí)，及時(shí)有效采取對(duì)應(yīng)措施，避免疾病進(jìn)一步加重，從而改善患兒預(yù)后。