寶國秀 王燕梅 黃麗萍 何玉琴 王紅霞 任秀琴 胡學(xué)瓊

（大理白族自治州人民醫(yī)院血液科 云南 大理 67100）

骨髓增生異常綜合征作為克隆性、髓性、異質(zhì)性疾病類型，造血干細(xì)胞為起源細(xì)胞，骨髓細(xì)胞不正常發(fā)育，風(fēng)險(xiǎn)較高，轉(zhuǎn)化為白血病。急性髓細(xì)胞白血?。ㄓ晒撬柙錾惓＞C合征轉(zhuǎn)化）常發(fā)人群為老年人，由于老年人具有較差的機(jī)體功能，伴有多種并發(fā)癥，具有較低疾病緩解率，呈現(xiàn)較高的死亡率。以患者的實(shí)際情況為依據(jù)促進(jìn)治療方案個(gè)性化是治療的原則，本次研究地西他濱（小劑量）與HAG（減量）聯(lián)合治療方案比較常規(guī)CAG 治療方案的臨床效果，并評價(jià)兩種方案的安全性，發(fā)現(xiàn)前者治療方案的開展治療效果較為理想，報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年4 月—2019 年3 月我院血液科收治的40 例骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓細(xì)胞白血病患者，依據(jù)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)明確診斷。其中男22例，女18 例，年齡60 ～72 歲，平均（65.35±3.068）歲，按FAB分型標(biāo)準(zhǔn)：M1 型8 例，M2 型9 例，M4 型13 例，M5 型10 例。所有患者均除外嚴(yán)重感染及心、肝、腎疾病等基礎(chǔ)疾病。

1.2 治療方法

地西他濱（小劑量）與HAG（減量）聯(lián)合方案進(jìn)行化學(xué)治療的患者21 例，具體方法如下：地西他濱(豪森制藥）10mg/d，d1、3、5、7、9，高三尖杉酯堿1mg/d，d1、3、5、7、9、11、13，阿糖胞苷10mg/m2q12h，皮下注射d1-14，粒細(xì)胞集落刺激因子200ug/d，皮下注射d0-16，當(dāng)白細(xì)胞＞20×109/L 或中性粒細(xì)胞＞5×109/L 時(shí)停用G-CSF。19 例患者使用CAG方案化療，具體方法如下：阿柔比星10mg/d，d1-8，阿糖胞苷10mg/m2q12h，皮下注射d1-14，粒細(xì)胞集落刺激因子200ug/d，皮下注射d0-16，當(dāng)白細(xì)胞＞20×109/L 或中性粒細(xì)胞＞5X109/L 時(shí)停用G-CSF。在治療過程中要重視對患者胃、心臟和肝的保護(hù)治療，必要時(shí)對血小板和紅細(xì)胞進(jìn)行輸注，以及抗感染等對癥支持治療。

1.3 療效判定

療效評價(jià)依據(jù)《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》評價(jià)療效，包括完全、部分、未緩解，即CR、PR、NR，總有效率為CR 率+PR 率。

1.4 不良反應(yīng)評價(jià)和處理

不良反應(yīng)依據(jù)WHO抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，治療前完善肝功、腎功、凝血功能、心電圖、腹部彩超、肺部CT 等檢查手段評估患者病情。在治療過程中實(shí)施保肝、保心、護(hù)胃等治療，必要時(shí)治療需要對血小板和紅細(xì)胞進(jìn)行輸注，抗感染治療開展于感染患者中。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效評價(jià)

兩組患者均接受化學(xué)治療，病程為2 個(gè)周期，以療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)對2 種治療方案的臨床療效進(jìn)行評價(jià)。實(shí)施地西他濱（小劑量）與H AG 方案聯(lián)合治療的21 例患者中，52.4% 獲得CR 的效果，23.8% 獲得P R 的效果，23.8% 患者未緩解，總緩解率達(dá)到76.2%治療效果；而CA G 治療方案的19 例患者中，36.8% 獲得CR 效果，5.3% 獲得P R 效果，而57.9%患者未緩解，總緩解率達(dá)到42.1%的治療效果，與CAG治療方案相比對，地西他濱（小劑量）與HAG 方案聯(lián)合治療顯著提升了療效，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.829，P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

21 例小劑量地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案治療組，均出現(xiàn)血液學(xué)毒性，中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為12～19天，平均（15.48±2.11）天。呼吸道發(fā)生感染病例為10 例，表現(xiàn)為發(fā)熱但原因不明的病例為6 例，實(shí)施抗感染積極治療方案以上不良反應(yīng)均得以有效控制；胃腸道表現(xiàn)，即嘔吐、惡心等病例12 例，肝功能發(fā)生異常的病例為5 例，實(shí)施對癥支持治療方案不良反應(yīng)發(fā)生病例肝功能均恢復(fù)正常水平，不存在發(fā)生不良心臟事件的病例。

19 例CAG 方案治療組，均出現(xiàn)血液學(xué)毒性，中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為13 ～21 天，平均（16.0±2.24）天。呼吸道發(fā)生感染病例為9 例，表現(xiàn)為發(fā)熱但原因不明的病例為5 例，實(shí)施抗感染積極治療方案以上不良反應(yīng)均得以有效控制；胃腸道表現(xiàn)，即嘔吐、惡心等病例11 例，肝功能發(fā)生異常的病例為6 例，實(shí)施對癥支持治療方案不良反應(yīng)發(fā)生病例肝功能均恢復(fù)正常水平，不存在發(fā)生不良心臟事件的病例。兩組發(fā)生不良反應(yīng)情況比對差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3.討論

骨髓增生異常綜合征作為惡性腫瘤的一種，歸屬于造血系統(tǒng)（髓系），發(fā)生機(jī)制為，D N A 發(fā)生甲基化，并呈現(xiàn)異常情況，導(dǎo)致MDS 和TSG，即抑癌基因進(jìn)展為AML。常發(fā)人群為中老年人，因?yàn)橹欣夏耆艘话愣己喜⒍喾N并發(fā)癥，面對化學(xué)治療，具有較差的耐受力，因此，增加治療的難度，與A M L原發(fā)患者相比，常規(guī)化療實(shí)施誘導(dǎo)會降低C R 率，患者實(shí)施化療的強(qiáng)烈誘導(dǎo)具有較高的死亡率，且生存時(shí)間縮短，但是若化學(xué)治療采用小劑量卻只能取得較差的療效，無法將患者的生存時(shí)間延長，因此，必須對理想的治療方案進(jìn)行尋找，以對患者預(yù)后進(jìn)行有效改善[2]。地西他濱作為一種常用藥物，具有去甲基化功能，很多臨床研究也證實(shí)了其效果較強(qiáng)，可對甲基轉(zhuǎn)移酶（D N A）進(jìn)行抑制，促進(jìn)甲基化（D N A）有效降低，快速激活抑癌基因，對抗癌效果得以充分發(fā)揮，因此，在M D S 治療中此藥物應(yīng)用價(jià)值較高[3-5]。此藥物在治療過程中，如果應(yīng)用較低劑量，去甲基化效果就很確切，然而如果應(yīng)用較高劑量，會導(dǎo)致毒性產(chǎn)生，在人體細(xì)胞中發(fā)揮作用，抗癌作用確切，所以，盡管在臨床研究中有關(guān)此藥物的研究成果比較多，同時(shí)也越來越深入，也證實(shí)了此藥物可顯著增強(qiáng)干擾素（人體），對免疫功能進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，促進(jìn)逆轉(zhuǎn)錄病毒分子被激活[6]。很多國家和地區(qū)就目前而言，在急性髓細(xì)胞白血病治療中將地西他濱作為化學(xué)治療方案中常用藥物，同時(shí)很多臨床研究中或治療中對C A G 方案進(jìn)行聯(lián)用，然而對HAG 進(jìn)行聯(lián)用卻缺乏報(bào)道。地西他濱（小劑量）與HAG（減量）聯(lián)合治療方案可對甲基轉(zhuǎn)移酶活性進(jìn)行抑制，進(jìn)而對甲基化進(jìn)行降低，激活抑癌基因，將抗癌效果得以充分發(fā)揮，以此對骨髓增生異常綜合征進(jìn)行有效治療。

本次研究選擇的研究病例均為老年人，且髓細(xì)胞白血病均為骨髓增生異常綜合征所致，化學(xué)治療均為期2 個(gè)周期。實(shí)施地西他濱（小劑量）與HAG 方案聯(lián)合治療方案的患者共21 例，11 例獲得CR 的效果，5 例獲得PR 效果，總緩解率達(dá)到76.2%效果。而常規(guī)實(shí)施CAG 治療方案的患者共19 例，7 例獲得CR效果，1 例獲得PR 效果，總緩解率達(dá)到42.1%的效果。兩種治療方案獲得的總治療緩解率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。地西他濱在應(yīng)用過程中會有骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生，本次研究地西他濱應(yīng)用劑量較少，與常規(guī)劑量相比，不良反應(yīng)也有所降低，同時(shí)聯(lián)合用藥，也沒有使不良反應(yīng)增加，治療效果也較為理想，與CAG 治療方案相比，提升了治療效果。兩種治療方案以肝功能發(fā)生異常、消化道表現(xiàn)、呼吸道發(fā)生感染、骨髓抑制等為不良反應(yīng)，均出現(xiàn)3 ～4 級的血液學(xué)毒性，且合并感染的比例高，但以上反應(yīng)均可通過積極升白細(xì)胞、抗感染、保肝、止吐、輸血支持得到控制。

綜上所述，小劑量地西他濱聯(lián)合HAG 方案治療骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓細(xì)胞白血病，具有良好的效果及安全性，可作為此類患者的一線治療方案。但因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)有限，且屬于單中心結(jié)果，結(jié)論具有較大的局限性，尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。