吳志紅 楊 碩

(湖北省武漢市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北 武漢 230000)

原發(fā)性干燥綜合征(primary sjogren's syndrome，pSS)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，臨床上可見多系統(tǒng)受累，屬于彌漫性結(jié)締組織病，是由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的病變，主要侵犯唾液腺和淚腺等外分泌腺，導(dǎo)致腺體破壞和分泌減少[1-2]。pSS早期主要累及分泌腺，表現(xiàn)為口干、眼干，進(jìn)而累及腺體外其他器官，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無根治方法，主要局限于緩解干燥癥狀的對(duì)癥治療[3]。2017-01—2018-05，我們?cè)诹蛩崃u氯喹片口服基礎(chǔ)上加用益胃湯治療陰虛津虧型pSS 52例，并與單純應(yīng)用硫酸羥氯喹片治療50例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的《干燥綜合征診斷及治療指南》[5]中pSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[5]中燥痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為陰虛津虧型[5]：口干，甚至吞咽干性食物困難；眼干，眼內(nèi)似有異物感；同時(shí)伴有神疲乏力、大便干燥；舌紅少津，苔少或無苔，脈細(xì)澀。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡>18歲；本研究經(jīng)我院醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎或多發(fā)性肌炎等)；口腔黏膜或眼部結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)性病變；妊娠期或哺乳期婦女；合并重要臟器損害的疾病或腫瘤患者；造血系統(tǒng)功能障礙；對(duì)羥氯喹或益胃湯成分過敏者；難以配合本研究者，在過去12個(gè)月內(nèi)接受B細(xì)胞靶向治療，在過去6個(gè)月內(nèi)接受環(huán)磷酰胺治療，或在過去3個(gè)月內(nèi)接受任何生物療法者；在過去2個(gè)月內(nèi)使用新的免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療；癌癥、肝炎或其他任何慢性疾病者。

1.2 一般資料 全部102例均為我院風(fēng)濕免疫科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組52例，男6例，女46例；年齡35～72歲，平均(58.2±5.8)歲；病程3個(gè)月～10年，平均(7.3±1.5)年。對(duì)照組50例，男5例，女45例；年齡40～78歲，平均(55.6±6.0)歲；病程6個(gè)月～9年，平均(6.8±1.8)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組治療期間保持情緒穩(wěn)定，清淡飲食。

1.3.1 對(duì)照組 予硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263)0.1 g，每日早、晚2次服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用益胃湯。藥物組成：沙參15，麥冬15 g，生地黃12 g，玉竹10 g，冰糖10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①記錄2組治療前后歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)(ESSPRI)評(píng)分[6]、干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)評(píng)分[7]變化。ESSPRI包括干燥癥狀、軀體/精神疲勞、疼痛，每項(xiàng)分值0～10分，分值越高表明干燥程度越嚴(yán)重。ESSDAI 涵蓋全身情況、淋巴結(jié)病、腺體受累、皮膚表現(xiàn)、關(guān)節(jié)異常、肌肉受累、呼吸系統(tǒng)受累、泌尿系統(tǒng)受累、外周神經(jīng)系統(tǒng)受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、血液系統(tǒng)受累及生物學(xué)指標(biāo)共12個(gè)系統(tǒng)，各項(xiàng)病情活動(dòng)程度由輕至重分為0～3分。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：采集2組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)，魏氏(Westergren) 法測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)。靜態(tài)唾液流率：將中空導(dǎo)管相連的小吸盤以負(fù)壓吸附于單側(cè)腮腺導(dǎo)管開口處，收集1 min內(nèi)未經(jīng)刺激的唾液分泌量。Schirmer試驗(yàn)(淚流量)：將5 mm×35 mm的濾紙?jiān)诰嘁欢? mm處折成直角，消毒后放入結(jié)膜囊內(nèi)，測(cè)量5 min濾紙浸濕長度。③記錄2組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后ESSPRI評(píng)分比較 見表1。

表1 2組治療前后ESSPRI評(píng)分比較 分，

由表1可見，2組治療后ESSPRI各單項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.2 2組治療前后ESSDAI評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后ESSDAI評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療組治療后全身情況、淋巴結(jié)病、腺體受累、皮膚表現(xiàn)、關(guān)節(jié)異常、肌肉受累、泌尿系統(tǒng)受累、外周神經(jīng)系統(tǒng)受累、生物學(xué)指標(biāo)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)；對(duì)照組治療后肌肉受累、外周神經(jīng)系統(tǒng)受累及生物學(xué)指標(biāo)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后全身情況、淋巴結(jié)病評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

由表3可見，治療組治療后CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，靜態(tài)唾液流率、淚流量均較本組治療前升高(P<0.05)；對(duì)照組治療后CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，淚流量較本組治療前升高(P<0.05)。治療組治療后靜態(tài)唾液流率、淚流量均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療組52例，出現(xiàn)腹瀉2例，納差1例；對(duì)照組50例，出現(xiàn)皮疹1例。均對(duì)癥處理后癥狀消失，未影響治療進(jìn)程。

3 討 論

pSS起病隱匿，患者除眼干、口干外，無其他特異性臨床表現(xiàn)，病程較長，嚴(yán)重影響患者身體健康及生活質(zhì)量。無論是傳統(tǒng)的免疫抑制劑還是近年來研究熱點(diǎn)之一生物制劑，均未能顯著改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量。對(duì)于中、重度口腔干燥但有殘留唾液腺功能的患者，在無禁忌情況下，首選口服毛果蕓香堿等藥物，但這些藥常引起出汗、發(fā)熱或潮紅、尿頻、頭痛、惡心、鼻竇炎、腹瀉、咽炎及腹痛等全身不良反應(yīng)。生物制劑治療中，利妥昔單抗可改善pSS患者口腔干燥癥狀和唾液流率[8-10]，然而利妥昔單抗似乎只對(duì)早期或有部分唾液腺殘留功能的患者的口腔干燥癥狀有效。角膜結(jié)膜炎是pSS的主要眼部表現(xiàn)，由角膜和結(jié)膜上皮受損引起，繼發(fā)于淚膜破裂和淚液成分改變，一線治療方法是每日至少使用2次人工淚液[11]。局部消炎藥對(duì)中度或重度pSS眼部炎癥有效，但應(yīng)避免長期使用導(dǎo)致不良事件發(fā)生。慢性疲勞和精神狀態(tài)受損是嚴(yán)重?fù)p害pSS生活質(zhì)量的常見表現(xiàn)[12]。疲勞的病理生理學(xué)尚不清楚，可能涉及多種因素，未發(fā)現(xiàn)任何治療疲勞的有效方法。硫酸羥氯喹是臨床上治療免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥，屬于免疫調(diào)節(jié)用藥，該藥屬喹啉類化合物，能有效調(diào)節(jié)pSS的免疫反應(yīng)，并起到消炎作用，但改善全身干燥癥狀效果欠佳，且不良反應(yīng)較多[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，pSS屬燥證、燥痹、燥毒范疇?！端貑枴ちo(jì)大論》提出“燥勝則干”，劉完素在《素問玄機(jī)原病式》中提出“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”，均提示本病的病理特點(diǎn)為燥邪致病。外燥指六淫之燥邪為害,內(nèi)燥指由于陰津耗傷而呈現(xiàn)的燥證，津液不足，臟腑組織及皮毛、諸竅等失其濡潤，津失輸布，不能上承口、眼、鼻諸竅，最終導(dǎo)致口干、眼干、鼻干及皮膚干燥。胃為水谷之海，喜潤惡燥，十二經(jīng)皆稟氣于胃，胃陰虧虛累及于氣，氣虛會(huì)造成津液失布，濕邪不化；氣虛推動(dòng)無力使得津不上承，又加重氣機(jī)不暢。故pSS患者常見納差、精神疲乏等一派胃陰虛損之候。因此，pSS以陰虛津虧為本，燥熱為標(biāo)，應(yīng)益氣養(yǎng)陰以改善體質(zhì)，生津潤燥以減輕癥狀[14]。治宜養(yǎng)陰益胃生津。益胃湯出自《溫病條辨》，主治陽明溫病，胃陰損傷證。方中沙參性微寒，味甘微苦，入肺、胃經(jīng)，養(yǎng)陰益胃生津；麥冬性寒，味微甜，滋陰作用較強(qiáng)，養(yǎng)陰生津，潤肺清心；生地黃性涼，味甘苦，入心、肝、腎經(jīng)，清熱生津，滋陰養(yǎng)血；玉竹性平，味甘，入肺、胃經(jīng)，滋陰潤肺，養(yǎng)胃生津；冰糖性平，味甘，入肺、脾經(jīng)，養(yǎng)陰生津，潤肺止咳。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰生津、潤燥養(yǎng)胃之功。

pSS患者臨床特征可分為2個(gè)方面，一是良性但可使患者喪失能力的癥狀，如干燥、疼痛和疲勞；二是潛在的系統(tǒng)性損害[15]。臨床需要有具體有效的衡量工具來評(píng)估疾病，2009年EULAR就建立了ESSDAI，是目前臨床上常用的評(píng)估pSS疾病活動(dòng)的同質(zhì)評(píng)估工具，但該工具是為臨床醫(yī)生設(shè)計(jì)，并不用于評(píng)估患者的癥狀和主訴[7]。于是EULAR開發(fā)了一種由患者自行填寫的評(píng)估癥狀的問卷ESSPRI[6]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后ESSPRI各單項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。ESSDAI評(píng)分中，治療組治療后全身情況、淋巴結(jié)病評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。說明益胃湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療pSS，能更好地改善患者干燥、疲勞及疼痛癥狀，優(yōu)于單純應(yīng)用硫酸羥氯喹片治療。

CRP屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)組織損傷或有微生物入侵對(duì)患者產(chǎn)生炎癥刺激時(shí)，其水平就會(huì)升高。ESR的升高也提示急性免疫炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，2組治療后CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)。有研究表明，T淋巴細(xì)胞輔助的B淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞自身過度活化及凋亡失控導(dǎo)致其大量增殖產(chǎn)生高免疫球蛋白血癥，IgG的改變反映機(jī)體體液免疫功能的變化，可能在pSS 發(fā)病機(jī)制中起重要作用[16]。但在本研究中2組治療前后IgG均無明顯變化，可能與樣本量小、觀察周期較短有關(guān)。靜態(tài)唾液流率檢測(cè)反映唾液腺功能，常用來診斷和評(píng)價(jià)pSS療效。Schirmer試驗(yàn)又稱淚液分泌試驗(yàn)，用試紙來測(cè)量淚液分泌量。一般10～15 mm/5 min是正常值，如果<10 mm/5 min，甚至<5 mm/5 min，就說明分泌量較少，大部分正常人可能由于眼瞼刺激而分泌量較多，pSS患者因?yàn)闇I水分泌過少而導(dǎo)致結(jié)果不良。本研究結(jié)果表明，治療組治療后靜態(tài)唾液流率、淚流量均高于對(duì)照組(P<0.05)，說明益胃湯能改善pSS患者眼干癥狀，增加唾液分泌。

綜上所述，益胃湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療pSS，能改善患者口眼干燥、疲勞、關(guān)節(jié)疼痛臨床癥狀，提高靜態(tài)唾液流率、淚流量，值得臨床推廣應(yīng)用。