任雯慶 薛振宇 范吉林 郭經(jīng)奇 張世亮

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2018級碩士研究生，山東 濟(jì)南 250014)

無癥狀性心肌缺血(silent myocardial ischemia，SMI)指有明確的客觀證據(jù)證實(shí)患者發(fā)生了心肌缺血，但未見明顯胸痛等相關(guān)表現(xiàn)。根據(jù)Cohn分類法，SMI可分為：Ⅰ型為完全無癥狀型SMI；Ⅱ型為心肌梗死后伴發(fā)SMI；Ⅲ型為心絞痛伴發(fā)SMI[1]。其中Cohn Ⅲ型SMI臨床較為常見，其治療目的在于減少SMI發(fā)作次數(shù)，改善臨床癥狀及預(yù)后。西醫(yī)采取擴(kuò)張冠狀動脈、降低血液黏稠度、減少心肌耗氧量、降脂等治療均取得較好的臨床療效，但目前越來越多研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法有利于獲得更好的臨床結(jié)局。參蛭通心膠囊是山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心病科張世亮教授基于古代醫(yī)籍與多年臨床經(jīng)驗(yàn)所創(chuàng)制，在三期臨床試驗(yàn)中取得良好療效。2018-10—2019-10，我們采用參蛭通心膠囊治療Cohn Ⅲ型SMI患者35例，并與西醫(yī)常規(guī)治療35例對照，觀察臨床療效及對血漿缺血修飾白蛋白(IMA)、血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心病科門診Cohn Ⅲ型SMI患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組35例，男18例，女17例；年齡43～68歲，平均(57.49±5.79)歲；病程2～11年，平均(5.71±2.06)年；吸煙18例，飲酒15例；伴原發(fā)性高血壓13例，2型糖尿病7例，血脂異常9例。對照組35例，男18例，女17例；年齡43～68歲，平均(56.83±5.67)歲；病程2～12年，平均(5.74±2.25)年；吸煙18例，飲酒14例；伴原發(fā)性高血壓12例，2型糖尿病8例，血脂異常10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《冠心病合理用藥指南(第2版)》[1]中Cohn Ⅲ型SMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]中“胸痹”氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸悶，胸痛；次癥：心悸氣短，神疲乏力，自汗，面色少華或紫黯；舌脈：舌體胖，有齒痕，舌黯或有瘀斑，脈沉弦。具備主癥之一，且兼有2個或以上次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；既往有心絞痛發(fā)作，無心肌梗死病史；患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；不穩(wěn)定性心絞痛急性發(fā)作；由藥物所致ST段下移；有重度心律失常病史或持續(xù)存在的患者；肝、腎功能異?；蚝喜⑵渌麌?yán)重內(nèi)科疾病患者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究藥物成分過敏者；依從性差，存在精神疾病或交流障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療，藥物包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、抗凝抗血小板聚集及他汀類藥物，針對合并癥調(diào)控血糖、血壓、血脂，空腹血糖控制在3.92～6.16 mmol/L，餐后血糖5.1～7.0 mmol/L；血壓控制在17.33/10.67 kPa(130/80 mmHg)以下。囑患者低鈉、低脂飲食，控制體質(zhì)量，忌煙酒。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服參蛭通心膠囊(藥物組成：紅參、水蛭、三七、丹參、川芎、麥冬、冰片，0.5 g/粒，由山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所提供)4粒，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均持續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，對中醫(yī)證候胸悶、胸痛、心悸氣短、神疲乏力、自汗、面色少華或紫黯進(jìn)行評分，“無”記0分，主癥按程度輕、中、重分別記2、4、6分，次癥按程度輕、中、重分別記1、2、3分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后均采集空腹靜脈血，應(yīng)用AU2700型生化分析儀(日本OLYMPUS公司)檢測IMA及血脂水平，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；應(yīng)用動態(tài)定時散射比濁法檢測hs-CRP (試劑盒購自西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測Lp-PLA2(試劑盒購自北京中原公司)，按試劑盒操作說明完成。

1.4.3 常規(guī)監(jiān)測項(xiàng)目 2組常規(guī)監(jiān)測患者心率、血壓、心電圖變化情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)(自擬) 顯效:血壓、心率及心肌耗氧指數(shù)(心率×收縮壓)恢復(fù)至正常水平，ST段恢復(fù)正?；虼笾抡?；有效:心率、血壓及心肌耗氧指數(shù)顯著改善，ST段壓低有緩解，但未達(dá)正常；無效:心率、血壓及心肌耗氧指數(shù)治療后無明顯變化，ST段壓低無明顯改變，或病情有惡化趨勢。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表1可見，治療后2組各中醫(yī)證候評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血脂水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血脂水平比較

由表2可見，治療后2組TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C均升高(P<0.05)，且治療后治療組TC、TG、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，HDL-C高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后IMA、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較 見表3。

表3 2組治療前后IMA、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較

由表3可見，治療后2組IMA、hs-CRP、Lp-PLA2水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組IMA、hs-CRP、Lp-PLA2水平均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組療效比較 見表4。

表4 2組療效比較 例

由表4可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

3 討 論

Cohn Ⅲ型SMI為心絞痛伴發(fā)SMI，具有發(fā)病隱匿、臨床漏診率高、可致心臟惡性事件的特點(diǎn)。其發(fā)病機(jī)制可從心絞痛發(fā)病機(jī)制進(jìn)行論述，冠狀動脈病變引起血運(yùn)不暢，導(dǎo)致心肌缺血、氧供需失衡是心絞痛發(fā)生的主要原因，此過程涉及心肌的收縮舒張、疼痛信號釋放、神經(jīng)傳導(dǎo)及感知等過程，此過程中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都有可能使心絞痛癥狀不明顯。個體痛閾差異、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)濃度過高(如血漿內(nèi)啡肽等)、致痛物質(zhì)釋放濃度未達(dá)到痛閾，以及既往心臟損傷引起疼痛信號神經(jīng)傳導(dǎo)障礙(如糖尿病神經(jīng)病變、冠狀動脈旁路移植術(shù)后、心肌梗死等)均能引起SMI的發(fā)生[3]。臨床研究表明，TG、膽固醇、血糖升高與SMI的發(fā)生密切相關(guān)[4]。一般認(rèn)為，動脈粥樣硬化血脂異常的管理有助于減輕心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，與Cohn Ⅲ型SMI關(guān)系密切[5]。因此，從改善血脂異常角度進(jìn)行研究，能夠?yàn)镃ohn Ⅲ型SMI的治療提供思路。當(dāng)心肌出現(xiàn)缺血時，首先表現(xiàn)為心肌耗氧量增加、氧供需失衡，其次為心臟電活動改變，最后發(fā)生心絞痛。由此可見，SMI預(yù)后與冠狀動脈病變程度有關(guān)，表現(xiàn)為心肌缺血嚴(yán)重程度及持續(xù)時間，而與心絞痛癥狀輕重?zé)o關(guān)。有研究指出，SMI可對已知和未知冠狀動脈病變患者的不良結(jié)局提供獨(dú)立預(yù)測，并指出，藥物治療在抑制SMI發(fā)生和預(yù)防心血管事件方面與血運(yùn)重建一樣有效[6]。隨著研究的不斷進(jìn)展，在綜合治療的有效干預(yù)下，控制甚至減少Cohn Ⅲ型SMI患者心肌缺血發(fā)作次數(shù)成為可能，但常規(guī)西藥對癥治療在提高患者生活質(zhì)量、降低治療后心血管事件等方面不盡人意。

Cohn Ⅲ型SMI屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，胸痛癥狀較輕，或僅感胸悶如窒、呼吸欠暢，多為氣虛血瘀所致?；颊呋蛳忍煸?dú)獠蛔?，或后天宗氣匱乏，或瘀血等有形實(shí)邪阻礙氣機(jī)運(yùn)行，或相兼存在，使氣虛推動無力，血液運(yùn)行不暢，心脈失養(yǎng)，致“不通則痛”“不榮則痛”。張世亮教授亦認(rèn)為，氣虛血瘀是SMI的主要病機(jī)，治療上以益氣活血、化瘀通絡(luò)為治則。參蛭通心膠囊方中紅參性平，有大補(bǔ)元?dú)庵?，兼以潤肺寧心，開脾助胃；水蛭性微寒，功善破血逐瘀，且可通利水道；川芎補(bǔ)血活血止痛；丹參破癥除瘀，溫經(jīng)止痛，再配以三七，能增強(qiáng)活血祛瘀通絡(luò)之力；麥冬清心潤肺，與丹參相配，可助其益氣活血之力，又防其苦燥傷津之弊；冰片走竄力強(qiáng)，開心竅，通心絡(luò)，可引藥上行，直達(dá)病所。諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，紅參可通過多通路、多靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)對缺血心肌的保護(hù)，改善心肌代謝[7]；水蛭有強(qiáng)效抗凝血功能，表現(xiàn)為對血栓中凝血酶的抑制作用，并可通過抑制膽固醇與脂肪酸合成有關(guān)酶的表達(dá)及活性，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，對血栓形成能起到預(yù)防效果[8-9]；麥冬具有保護(hù)心肌細(xì)胞功能，并有抗炎的作用[10-11]；川芎具有抗動脈粥樣硬化、減輕缺血心肌損傷作用，可能與降血脂、降低血液黏稠度等有關(guān)[12-13]；丹參、三七、冰片也具有抗粥樣斑塊、抗炎、抗血栓形成、調(diào)節(jié)血脂、減慢心率以保護(hù)缺血心肌的作用，其中，冰片能提高藥物在心血管系統(tǒng)的濃度，利于治療藥物發(fā)揮最大作用[14-17]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后治療組中醫(yī)證候評分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。說明參蛭通心膠囊能明顯提高治療有效率，減輕中醫(yī)證候。

冠狀動脈粥樣斑塊是引起Cohn Ⅲ型SMI的主要原因，其發(fā)生發(fā)展與以LDL-C升高、HDL-C降低為主要表現(xiàn)的血脂代謝紊亂及hs-CRP、Lp-PLA2為主要表現(xiàn)的炎性浸潤密切相關(guān)。研究表明，LDL-C升高、HDL-C降低是動脈粥樣斑塊形成的重要危險(xiǎn)因素[18]。冠狀動脈粥樣硬化時，血管屏障完整性遭到破壞，膽固醇促進(jìn)脂蛋白滲透，并沉積在動脈血管內(nèi)膜，觸發(fā)炎性反應(yīng)[19]。炎癥在動脈粥樣斑塊的形成、發(fā)展、失穩(wěn)過程中起主要作用。大量研究證實(shí)，hs-CRP濃度與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)，其升高在預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化及心肌缺血中有重要價值；Lp-PLA2在動脈粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞高表達(dá)，參與其形成及非感染性炎癥和血栓的發(fā)生，是近年來研究較多的新炎癥因子[20-21]。IMA為缺血缺氧組織中常見的一種特殊白蛋白，是獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的心肌缺血早期診斷標(biāo)志物[22]。研究表明，IMA作為SMI早期的檢測指標(biāo)，其在心肌缺血后短時間內(nèi)迅速產(chǎn)生并釋放，外周血30 min內(nèi)能夠檢出，診斷心肌缺血的靈敏度高，其在血清中的濃度可判斷缺血心肌的損傷及修復(fù)情況[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2、IMA均降低(P<0.05)，HDL-C均升高(P<0.05)，治療后治療組改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示參蛭通心膠囊具有調(diào)節(jié)血脂、減輕炎癥作用，進(jìn)而改善受損心肌缺血缺氧情況。

綜上所述，參蛭通心膠囊治療Cohn Ⅲ型SMI有助于提高臨床療效，降低IMA，可能與調(diào)節(jié)血脂、減輕炎性反應(yīng)等因素有關(guān)。本研究樣本量較少，對參蛭通心膠囊影響血脂及炎癥因子的作用機(jī)制缺乏探討，對具有代表性的指標(biāo)研究較少，需要后續(xù)研究的不斷深入和完善。