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        神經(jīng)炎癥顯像劑18F-PBR06的自動(dòng)化制備

        2020-08-19 03:30:30喬洪文陳樹(shù)安梁志剛
        核技術(shù) 2020年8期
        關(guān)鍵詞:顯像劑放射性乙腈

        喬洪文 李 則 陳樹(shù)安 梁志剛,2 盧 潔,3

        1(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 北京 100053)

        2(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院信息中心 北京 100053)

        3(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科 北京 100053)

        神經(jīng)炎癥(neuroinflammation)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)對(duì)損傷的炎癥樣膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)答,在自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病、腦卒中等多種疾病中均有發(fā)生。神經(jīng)炎癥一方面有利于腦組織和退行神經(jīng)的修復(fù)而具有保護(hù)作用,另一方面也可能導(dǎo)致附帶腦組織損傷、神經(jīng)元缺失和失能而具有神經(jīng)毒性[1-2]。正電子發(fā)射斷層成像(PositronEmissioncomputed Tomography,PET)能夠在體檢測(cè)腦中神經(jīng)炎癥情況,最常用的顯像劑為18 kDa轉(zhuǎn)位蛋白(18 kDa Translocator Protein,TSPO)靶向分子探針。TSPO主要位于線粒體內(nèi)外膜的接觸點(diǎn)上,病理研究證明TSPO表達(dá)數(shù)量同小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)相關(guān)。在健康腦組織中,處于休眠狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞中TSPO表達(dá)較少;當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí),TSPO的表達(dá)顯著升高。小膠質(zhì)細(xì)胞激活是神經(jīng)炎癥的主要表現(xiàn)之一,因此TSPO可以作為神經(jīng)炎癥PET顯像的生物標(biāo)志物[3]。

        11C-PK11195是使用較多的第一代TSPO PET顯像示蹤劑,但是其存在以下缺點(diǎn):第一、進(jìn)腦量相對(duì)較低,非特異性攝取和血漿蛋白結(jié)合較高,導(dǎo)致PET圖像信噪比和特異性較低,難以發(fā)現(xiàn)腦中神經(jīng)炎癥的微小改變;第二、標(biāo)記放射性核素11C半衰期短(20 min),只能在有加速器的單位使用[4]。在過(guò)去的十幾年中,第二代TSPO顯像劑被開(kāi)發(fā)并用于動(dòng)物模型和人體的神經(jīng)炎癥顯像研究。第二代顯像劑根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可以分為兩類:第一類是N-苯甲基-N-(2-苯氧基芳基)-乙酰胺衍生物,包括11CDAA1106、11C-PBR28、18F-PBR06、18F-FEPPA等化合物;第二類是2-苯基吡唑-[1,5]嘧啶乙酰胺衍生物,包括11C-DPA-713、18F-DPA-714、18F-PBR111等化合物。評(píng)價(jià)研究表明第二代TSPO靶向分子探針的親和性更高:相對(duì)于PK11195,11C-PBR28的靶向親和性高5~6倍、18F-PBR06高11倍、11C-DPA-713高2倍、18F-DPA-714高1.5倍,高親和性有利于改善PET圖像信噪比[4-8]。第二代顯像劑的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也有所提升,11C-PBR28人腦顯像研究表明,小腦可作為該顯像劑定量計(jì)算的參比區(qū)域。另一對(duì)比研究表明,11C-PBR28和18F-PBR06具有類似的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[9]。

        為了推動(dòng)神經(jīng)炎癥PET顯像臨床研究,本研究開(kāi)展了二代TSPO分子探針18F-PBR06自動(dòng)化制備工藝研究:開(kāi)發(fā)Neptis Perform型合成儀適用的一次性管路系統(tǒng)及配套流程,實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、高效生產(chǎn)18FPBR06制劑;參考中國(guó)藥典2015年版,制定了18FPBR06注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法;通過(guò)異常毒性檢查考察了制劑的安全性;通過(guò)正常小鼠實(shí)驗(yàn)考察了制劑的體內(nèi)生物分布情況。在以上工作的基礎(chǔ)上,本研究開(kāi)展了PET/CT顯像預(yù)試驗(yàn)。以上研究為18F-PBR06在科研和臨床中的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

        1 材料

        1.1 試劑

        前體和標(biāo)準(zhǔn)品按照文獻(xiàn)合成[10],色譜純度大于99%。氨基聚醚222 mL、250 mL軟包注射用水、一次性管路組裝耗和注射器材購(gòu)于德國(guó)ABX公司。固相萃取柱購(gòu)于美國(guó)Waters公司。無(wú)菌濾膜購(gòu)于美國(guó)默克密理博(Merck Millipore)公司。細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)卡(靈敏度5~0.05 EU?mL-1)購(gòu)于湛江安度斯生物有限公司,其余試劑均購(gòu)于美國(guó)Simga-Aldrich試劑公司。

        1.2 儀器

        加速器為德國(guó)西門子公司RDS-111型。放射性藥物合成儀為比利時(shí)ORA公司Neptis Perform型,配備美國(guó)安捷倫公司C18色譜柱(250 mm×9.6 mm,5 μm)。分析型高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)為安捷倫公司1260型,配備美國(guó)菲羅門C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)和Bioscan公司在線放射性檢測(cè)器。氣相色譜為安捷倫公司7890型,配備Restek氣相色譜柱(0.53 mm內(nèi)徑,1 μm聚乙烯醇涂層)和氫火焰檢測(cè)器。pH為美國(guó)Fisher公司Onion型,配備微型探頭。內(nèi)毒素檢測(cè)儀為美國(guó)查爾斯河實(shí)驗(yàn)室公司PTSEndotoxin型?;疃扔?jì)為美國(guó)CAPINTEC INC公司CRC-25R型。

        1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        昆明小鼠購(gòu)于北京市海淀區(qū)興隆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng),共20只,雄性,體重19.0~22.3 g。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

        2 方法

        2.1 18F-PBR06自動(dòng)化合成

        用于18F-PBR06制備的一次性管路結(jié)構(gòu)如圖1所示,制備所需溶液通過(guò)注射器加載到一次性管路上:在淋洗液位置加載0.6 mL氨基聚醚222(K222)/K2CO3溶液(10 mg K222和 2 mg K2CO3溶解于0.3 mL乙腈和0.3 mL水);第一個(gè)五聯(lián)閥3位置加載2.5 mL無(wú)水乙腈;第一個(gè)五聯(lián)閥5位置加載含有2 mg標(biāo)記前體化合物的1.5 mL無(wú)水DMSO溶液;第二個(gè)五聯(lián)閥3位置加載6 mL注射用水;第二個(gè)五聯(lián)閥5位置加載10 mL注射用水。在制劑化五聯(lián)閥的2位置加載250 mL注射用水;4位置加載含有1.5 mL無(wú)水乙醇;在5位置加載3.5 mL含有0.5%抗壞血酸鈉的生理鹽水溶液;Oasis固相萃取柱后三通閥常閉端通過(guò)注射針頭加載含有10 mL 0.5%抗壞血酸鈉-生理鹽水溶液的制劑化瓶。制劑化瓶上加載長(zhǎng)穿刺針頭,然后通過(guò)一次性管路連接0.22 μm無(wú)菌濾膜,通入到最終產(chǎn)品瓶中。在半制備HPLC系統(tǒng)處加載流動(dòng)相(乙腈/20 nmol?L-1pH 6.7磷酸鹽緩沖溶液=70/30),設(shè)置流速3 mL?min-1,UV檢測(cè)器設(shè)置檢測(cè)波長(zhǎng)230 nm。

        圖1 適用于Neptis Perform型合成儀器的18F-PBR06制備一次性管路結(jié)構(gòu)和加載的試劑Fig.1 Schematic of the disposable cassette for18F-PBR06 preparation with Neptis Perform synthesizers and reagents

        18F-PBR06制備程序通過(guò)預(yù)設(shè)時(shí)間控制儀器運(yùn)行:含18F離子的加速器靶水在負(fù)壓作用下通過(guò)離子交換QMA柱(說(shuō)明:QMA柱為生產(chǎn)商Waters公司的商品名)柱,然后用K222/K2CO3溶液將放射性活度從QMA柱上淋洗并加入到反應(yīng)瓶中,加熱至95℃并蒸發(fā)干燥;抽取約0.6 mL無(wú)水乙腈并加入到反應(yīng)瓶中,再次蒸發(fā)干燥;反應(yīng)瓶減壓,將前體溶液加入到反應(yīng)瓶中,加熱至140℃反應(yīng)15 min,放射化學(xué)反應(yīng)式如圖2所示;反應(yīng)溶液冷卻至60℃,然后加入第二個(gè)五聯(lián)閥5位置上的10 mL水進(jìn)行稀釋;所得溶液通過(guò)30 mg Oasis HLB固相萃取小柱;用第一個(gè)五聯(lián)閥3位置上剩余的乙腈將粗產(chǎn)品洗脫,并加入到第三個(gè)五聯(lián)閥4位置的30 mL注射器中,用6 mL水沖洗Oasis小柱,并稀釋粗產(chǎn)品溶液;將粗產(chǎn)品溶液進(jìn)樣到HPLC系統(tǒng)中進(jìn)行純化,監(jiān)測(cè)放射性和紫外吸收色譜圖,根據(jù)放射性信號(hào)收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的流動(dòng)相(目標(biāo)產(chǎn)物峰保留時(shí)間約為14 min)。收集的流動(dòng)相加入到制劑化五聯(lián)閥3位置的儲(chǔ)液罐中;從2位置抽取30 mL注射用水稀釋上述流動(dòng)相,所得溶液通過(guò)1 mL Oasis HLB固相萃取柱;再次從2位置抽取30 mL注射用水,沖洗1 mL Oasis HLB柱;用1.5 mL乙醇將目標(biāo)化合物從1 mL Oasis HLB柱上洗脫并加入到產(chǎn)品制劑化瓶中;用5位置上的3.5 mL生理鹽水溶液沖洗1 mL Oasis柱,并加入到制劑化瓶中;在儀器氮?dú)鈮毫ν苿?dòng)下,制劑化瓶中溶液通過(guò)無(wú)菌濾膜進(jìn)入最終產(chǎn)品瓶,制得18F-PBR06注射液。

        圖2 制備18F-PBR06的化學(xué)反應(yīng)式Fig.2 Chemical reaction formula of18F-PBR06 preparation

        2.2 18F-PBR06注射液質(zhì)量控制分析

        18F-PBR06注射液的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)藥典2015年版相關(guān)規(guī)定及已收錄品種制定[11],檢驗(yàn)內(nèi)容表1。合成結(jié)束后,首先用注射用水沖洗生產(chǎn)中使用的0.22 μm無(wú)菌濾膜,然后通過(guò)起泡點(diǎn)檢測(cè)考察濾膜完整性,然后從產(chǎn)品瓶中抽取2 mL制劑溶液用于質(zhì)量控制分析:將1 mL質(zhì)控樣品加入到無(wú)菌瓶中,待衰變后進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)。將剩余1 mL樣品加入到無(wú)菌試管中,用于其他項(xiàng)目質(zhì)控分析:首先在明亮的燈光下于鉛玻璃后目視進(jìn)行外觀檢查;移取20 μL樣品用細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)用水稀釋50倍,用于進(jìn)行內(nèi)毒檢測(cè);移取500 μL樣品,通過(guò)活度計(jì)測(cè)定放射性濃度和半衰期;移取100 μL樣品,用色譜級(jí)水稀釋50倍,進(jìn)行氣相色譜分析檢測(cè)殘留溶劑(色譜條件為:柱溫200℃,進(jìn)樣口溫度跟隨柱溫,檢測(cè)器溫度240 ℃,氫氣流速 30 mL?min-1,進(jìn)樣量 1 μL);取100 μL樣品,通過(guò)pH計(jì)測(cè)定pH值;取20 μL樣品進(jìn)行HPLC分析(流動(dòng)相為:含氟化鉀1 g?L-1的乙腈/pH 6.7磷酸鹽緩沖溶液=70/30,流速1 mL?min-1,檢測(cè)波長(zhǎng)230 nm),進(jìn)行放射化學(xué)鑒別、放射化學(xué)純度、化學(xué)雜質(zhì)和18F-PBR06含量測(cè)定;取2 μL樣品,通過(guò)比色法進(jìn)行K222限量檢查。

        2.3 18F-PBR06注射液異常毒性檢查

        取雄性昆明小鼠5只(體重19.0~20.6 g),通過(guò)尾靜脈注射在5 s內(nèi)勻速注射0.5 mL采用上述工藝制備的18F-PBR06注射液,注射液的放射性活度為22.94~19.62 MBq。注射完成后將小鼠置于安靜環(huán)境,保證充足食物和飲水供應(yīng),并按照12 h節(jié)律提供照明。每隔12 h觀察小鼠生存狀態(tài),共觀察48 h。

        2.4 18F-PBR06在正常小鼠體內(nèi)分布研究

        取雄性昆明小鼠15只(體重19.7~22.3 g),隨機(jī)分為3組,每組5只。通過(guò)尾靜脈向小鼠體內(nèi)注射放射性活度為0.74 MBq的18F-PBR06注射液。注射后將小鼠置于安靜環(huán)境并保證食水供應(yīng),然后在不同時(shí)間點(diǎn)(5 min、30 min、60 min)斷頸處死,解剖提取血液、心臟、肺、脾、肝、腎、肌肉、股骨、腦,用天平稱重,并用γ計(jì)數(shù)器測(cè)量放射性計(jì)數(shù)。通過(guò)與注射劑量的1%對(duì)照樣品比較,計(jì)算單位質(zhì)量組織中的放射性攝取量(%ID/g)。

        2.5 18F-PBR06 PET/CT顯像預(yù)試驗(yàn)

        本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)審查,獲得批準(zhǔn)后實(shí)施,納入臨床診斷為正常的志愿者一名(女性,39歲),多發(fā)性硬化患者一名(女性,35歲),受試者簽署知情同意書后進(jìn)行試驗(yàn)。入組的多發(fā)性硬化患者病史7年余,依據(jù)2017年版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。受試者經(jīng)肘靜脈彈丸式注射18F-PBR06制劑370 MBq,然后于低刺激環(huán)境中休息;60 min后以動(dòng)態(tài)模式采集頭部PET數(shù)據(jù)30 min。PET數(shù)據(jù)采用OSEM方法重建(子集4,迭代24,矩陣256×256)。在PET圖像上勾畫皮層、白質(zhì)、丘腦、中腦、小腦等感興趣區(qū),并以小腦為參考區(qū)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)攝取比(Standardized Uptake Value ratio,SUVr)。

        3 結(jié)果與討論

        3.1 18F-PBR06自動(dòng)化合成

        神經(jīng)炎癥PET顯像在過(guò)去的10年中發(fā)展迅速,并在多發(fā)性硬化和阿爾茲海默病等疾病研究中已有較多應(yīng)用,在帕金森病和腦卒中的研究中也取得了一些成果[12]。性質(zhì)優(yōu)良的顯像劑是開(kāi)展PET研究的必要條件。本研究選擇具有較好生物性質(zhì)的神經(jīng)炎癥顯像劑18F-PBR06,利用Neptis Perform型合成儀開(kāi)展了該顯像劑的制備研究。使用本研究開(kāi)發(fā)的一次性管路系統(tǒng)和流程,18F-PBR06注射液制備總耗時(shí)為50~58 min(n=20),其中18F離子純化和干燥耗時(shí)約9 min,氟化反應(yīng)耗時(shí)約16 min,HPLC純化耗時(shí)約15 min,制劑化過(guò)程約10 min,18F-PBR06放射化學(xué)產(chǎn)率為(32±5)%(經(jīng)衰減校正,n=20)。2009年Briard等[13]首次報(bào)道了18F-PBR06的制備,使用以溴基為離去基團(tuán)的前體化合物和TRACERlab FXF-N型合成裝置,制備18F-PBR06的放射化學(xué)產(chǎn)率為12.2%(n=6)。在同年的報(bào)導(dǎo)中該方法被用于18F-PBR06人體顯像研究。在2014和2015年報(bào)道的評(píng)價(jià)研究中,使用以溴基為離去基團(tuán)的前體化合物制備18FPBR06的產(chǎn)率較低,僅為(2.1±0.7)%(n=10)和(2.17±0.38)%(經(jīng)衰減校正)[14-15]。2011年Wang等設(shè)計(jì)合成了以對(duì)甲苯磺?;鶠殡x去基團(tuán)的前體化合物,使該組研制的合成儀器,18F-PBR06制備產(chǎn)率提高至30%~60%(經(jīng)衰減校正),而且改善了產(chǎn)品制劑的化學(xué)純度。本研究使用一次性管路系統(tǒng)制備18FPBR06的產(chǎn)率同已報(bào)道結(jié)果具有可比性[9,16]。

        本研究?jī)?yōu)化18F-PBR06半制備色譜純化條件:采用乙腈/20 nmol?L-1pH 6.7磷酸鹽緩沖溶液=70/30流動(dòng)相,目標(biāo)化合物保留時(shí)間約為14 min,與非放射性雜質(zhì)有較好分離度。當(dāng)采用乙腈/磷酸鹽緩沖溶液=75/25流動(dòng)相時(shí),目標(biāo)化合物保留時(shí)間為11 min,由于雜質(zhì)UV色譜峰拖尾,導(dǎo)致目標(biāo)化合物放射性色譜峰同雜質(zhì)峰有部分重疊。降低流動(dòng)相中乙腈含量可使目標(biāo)化合物保留時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng),且獲得較好分離度,但是會(huì)導(dǎo)致總合成時(shí)間延長(zhǎng),因此本研究采用乙腈/20 nmol?L-1pH6.7磷酸鹽緩沖溶液=70/30作為產(chǎn)品純化流動(dòng)相。本研究采用的反應(yīng)時(shí)間為15 min,未作進(jìn)一步優(yōu)化,計(jì)劃在后續(xù)工作中予以改進(jìn),從而減少制備時(shí)間。

        3.2 18F-PBR06注射液質(zhì)量控制分析

        18F-PBR06注射液的生產(chǎn)工藝通過(guò)連續(xù)生產(chǎn)的三個(gè)批次進(jìn)行驗(yàn)證,制劑質(zhì)量控制分析結(jié)果均合格,具體結(jié)果如表1所示。穩(wěn)定性研究表明:將三個(gè)驗(yàn)證批次產(chǎn)品溶液置于室溫下6 h,然后進(jìn)行第二次質(zhì)量檢測(cè),產(chǎn)品的放射化學(xué)純度、化學(xué)雜質(zhì)和19FPBR06含量均未發(fā)生明顯變化,這表明18F-PBR06注射液在室溫下6 h內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。工藝驗(yàn)證完成后,本研究進(jìn)行了17次18F-PBR06注射液的生產(chǎn),質(zhì)量控制分析結(jié)果均為合格,因此使用一次性管路系統(tǒng)及其流程生產(chǎn)的18F-PBR06制劑能夠滿足臨床顯像研究和應(yīng)用的要求。

        3.3 18F-PBR06注射液異常毒性檢查

        根據(jù)中國(guó)藥典2015年版通則1141“異常毒性檢測(cè)法”,對(duì)采用本工藝生產(chǎn)的18F-PBR06注射液進(jìn)行了異常毒性檢查,結(jié)果表明:給藥48 h后5只小鼠均存活,且狀態(tài)未見(jiàn)異常;解剖分析可見(jiàn),受試小鼠臟器未發(fā)生明顯改變。以上結(jié)果證明本研究工藝在制備18F-PBR06注射液過(guò)程中未引入外源性毒性物質(zhì)及不安全因素。

        圖3 18F-PBR06產(chǎn)品制劑質(zhì)量控制分析HPLC色譜圖(a)產(chǎn)品制劑放射性色譜圖,18F-PBR06保留時(shí)間為10.394 min,(b)產(chǎn)品制劑UV色譜圖,(c)對(duì)照化合物PBR06的分析HPLC色譜圖,PBR06保留時(shí)間為10.221 minFig.3 18F-PBR06 product HPLC chromatograms for quality control analysis(a)Radioactive chromatogram of product,retention time of 18F-PBR06 is 10.394 min,(b)UV chromatogram of product,(c)UV chromatogram of reference compound,the retention time of PBR06 is 10.221 min

        3.4 18F-PBR06在正常小鼠體內(nèi)的生物分布研究

        18F-PBR06在小鼠各器官中的分布見(jiàn)表2。肺中初始攝取最高,然后以較快速度洗脫,這可能是由于肺中TSPO表達(dá)較高,在初始階段合并血液中的放射性活度,因此表觀攝取最高,隨后放射性攝取隨血液洗脫。腎、心臟、脾等器官放射性攝取較高,這與以上器官中TSPO高表達(dá)的生物學(xué)特性一致。18FPBR06在血液中清除速度快,在肌肉和骨中有一定攝取。腦中攝取的放射性較低,而且以較快速度洗脫,這可能與正常小鼠腦中膠質(zhì)細(xì)胞處于休眠狀態(tài)和TSPO表達(dá)較少有關(guān)。18F-PBR06在正常小鼠體內(nèi)的分布與文獻(xiàn)報(bào)道的在猴和正常人體內(nèi)的分布趨勢(shì)一致[8]。

        3.5 18F-PBR06 PET/CT顯像預(yù)試驗(yàn)

        健康受試者頭部PET/CT顯像圖像如圖4(a)所示,皮質(zhì)區(qū)域可見(jiàn)輕度放射性攝取,額葉、頂葉、顳葉、枕葉相對(duì)小腦的SUVr分別為1.06、0.95、1.02、1.01;楔葉區(qū)域攝取略高,SUVr為1.06;丘腦和腦橋區(qū)域攝取最高,SUVr分別為1.16和1.17;腦白質(zhì)區(qū)域放射性攝取最低,SUVr為0.65,以上放射性攝取同TSPO在正常人腦中的自然分布情況相符[3,8]。此外,受試者顱骨區(qū)域有高放射性濃集,說(shuō)明18FPBR06在人體內(nèi)可能發(fā)生了脫氟代謝。多發(fā)性硬化患者頭部PET/CT顯像圖像如圖4(b)所示,可見(jiàn)患者丘腦、橋腦和白質(zhì)區(qū)域放射性攝取升高(見(jiàn)B圖中箭頭標(biāo)注),丘腦區(qū)域的放射性攝取較正常人明顯增加,SUVr為1.50,且兩側(cè)攝取不對(duì)稱,這與右側(cè)軀體癥狀較重對(duì)應(yīng);腦橋和白質(zhì)攝取也有明顯升高,SUVr分別為1.39和0.79;額葉、頂葉、顳葉、枕葉以及楔葉皮質(zhì)中的放射性攝取略有上升,SUVr分別為1.12、1.01、1.10、0.99和1.16。

        表1 18F-PBR06注射液的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法Table 1 [18F]PBR06 injection quality control standards and methods

        表2 18F-PBR06在正常小鼠體內(nèi)的生物分布(n=5,%ID/g)Table 2 The biodistribution of18F-PBR06 in normal mice(n=5,%ID/g)

        健康受試者腦中放射性活度分布與文獻(xiàn)報(bào)道的在國(guó)外進(jìn)行的PET顯像一致[17-18]。多發(fā)性硬化患者腦中放射性攝取升高區(qū)域,同核磁共振成像檢查提示的丘腦、橋腦、側(cè)腦室旁區(qū)域存在病灶的發(fā)現(xiàn)一致。需要注意的是18F-PBR06在腦中攝取絕對(duì)值比較低,而且不同患者病灶區(qū)分布不同,因此PET圖像視覺(jué)分析和手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)的難度較大,需要進(jìn)一步建立基于全腦的圖像自動(dòng)化分析方法,提高圖像評(píng)判的準(zhǔn)確性。

        圖4 18F-PBR06在健康對(duì)照(a)和多發(fā)性硬化患者(b)腦中的PET/CT顯像結(jié)果Fig.4 The PET/CT imaging of18F-PBR06 in health control(a)and multiple sclerosis patient(b)

        4 結(jié)語(yǔ)

        本研究開(kāi)發(fā)了適用于Neptis Perform型合成儀的一次性管路系統(tǒng)及相應(yīng)控制流程,實(shí)現(xiàn)了TSPO顯像劑18F-PBR06自動(dòng)化制備;根據(jù)中國(guó)藥典2015年版中的相關(guān)規(guī)定及收錄的正電子核素標(biāo)記放射性藥物,制定了18F-PBR06產(chǎn)品制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法。20次制備產(chǎn)品制劑的檢驗(yàn)結(jié)果表明,采用一次性管路系統(tǒng)制備的18F-PBR06滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。異常毒性檢查結(jié)果表明,在使用本工藝制備18FPBR06注射液的過(guò)程中未引入不安全因素。綜合動(dòng)物分布研究和PET/CT顯像預(yù)試驗(yàn)結(jié)果可知,采用本研究制備的18F-PBR06注射液可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥PET顯像研究。

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