翦新春， 高 興， 譚 茜

（中南大學湘雅醫(yī)院口腔醫(yī)學中心口腔頜面外科，中南大學口腔癌前病變研究所，湖南 長沙 410008）

1952 年Schwarts 首次用“自發(fā)性萎縮性黏膜性口炎（atrophia idiopathica mucosae oris）”的病名報道了住在非洲南部的5 名印度女性[1]。之后的近70 年，國內外許多學者對該病的病因、致病機制、流行病學特征、診斷與治療及其癌變的可能性，進行了深入的研究，取得許多進展[1-33]。但在我國大陸地區(qū)，目前仍有許多醫(yī)務工作者對口腔黏膜下纖維性變（oral submucous fibrosis, OSF）是否是口腔黏膜癌前病變，以及咀嚼檳榔是否是該病的致病因素持懷疑態(tài)度。本文就國內外有關口腔黏膜下纖維性變的致病因素與癌變的關系進行論述，供臨床參考。

1 口腔黏膜下纖維性變的定義

口腔黏膜下纖維性變是一種可影響口腔任何部位，有時甚至發(fā)生在咽部的慢性、隱襲性，偶爾伴有軟腭水皰的口腔黏膜慢性??；病理表現(xiàn)為黏膜上皮組織萎縮， 黏膜固有層和黏膜下層膠原纖維堆積、變性，血管閉塞、減少，導致黏膜蒼白、張口受限及進食困難[1-5]。 但在2018 年，Prasad 和Pai[6]兩位學者對該定義提出了修訂意見， 其修訂的理由是，經過很多臨床醫(yī)生觀察并發(fā)現(xiàn)，許多口腔黏膜下纖維性變惡變?yōu)榭谇话┗颊叩膹埧谑芟奘沁M行性的。 因此，他們建議將口腔黏膜下纖維性變的定義修改為：口腔黏膜下纖維性變是一種可以影響口腔任何部位，有時甚至發(fā)生在咽部的慢性、隱襲性，偶爾伴有軟腭水皰的潛在惡性病變； 病理表現(xiàn)修改為黏膜上皮組織萎縮，黏膜固有層、黏膜下層膠原纖維改變，血管閉塞，導致黏膜蒼白、進行性張口受限及進食困難。

2 咀嚼檳榔是口腔黏膜下纖維性變重要的致病因素

口腔黏膜下纖維性變自20 世紀50 年代初首次被Schwarts 報道以來，許多學者就該病流行病學和致病因素2 個方面進行了深入的研究，取得了巨大的進展[1-2]。

2.1 國外研究進展

口腔黏膜下纖維性變最初在居住于非洲南部的5 名印度女性中發(fā)現(xiàn)，Schwarts 在研究其致病因素時發(fā)現(xiàn)，這5 名女性日常生活中有長期咀嚼檳榔的習慣。 因此，他推斷咀嚼檳榔可能是導致口腔黏膜下纖維性變的重要致病因素之一，但當時他并不十分確定。 因非洲居住條件艱苦，居民普遍存在營養(yǎng)不良的情況，所以研究該病致病因素時，同時把食物刺激、營養(yǎng)因素、免疫和遺傳因素等列入其中[1-2]；但學者們仍然把重點放在咀嚼檳榔這個致病因素上。國際癌癥研究中心（IARC）頭頸腫瘤中心專家對有咀嚼檳榔習慣的印度和巴基斯坦人群進行了咀嚼檳榔與口腔黏膜下纖維性變關系的流行病學調查，結果顯示，咀嚼檳榔與該病的發(fā)生有較強的相關性， 咀嚼檳榔組發(fā)生口腔黏膜下纖維性變的概率是非咀嚼檳榔組的60～132 倍[1,7-11]。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）把過度咀嚼檳榔確定為導致口腔黏膜下纖維性變的重要因素。 此后，WHO 又對口腔黏膜下纖維性變是否會發(fā)生癌變進行了相關研究。

2.2 國內研究進展

在臺灣地區(qū)，人們習慣咀嚼檳榔鮮果（圖1A）。咀嚼的方法是將檳榔鮮果分為2 瓣，在2 瓣中間加入貝殼粉等調料，外包荖葉，放入口內咀嚼。 據統(tǒng)計，在臺灣2 900 萬人口中，有37%的人咀嚼檳榔[12]。因此， 臺灣地區(qū)口腔黏膜下纖維性變的患者較多。有研究證實，臺灣地區(qū)口腔黏膜下纖維性變男性患者中， 有57.9%的患者既咀嚼檳榔又吸煙，39.3%的患者只咀嚼檳榔不吸煙；而在女性患者中，她們大多只咀嚼檳榔不吸煙，但患病率仍較高[14]。研究證實，咀嚼檳榔是導致口腔黏膜下纖維性變重要的危險因素，嚼檳榔群體患口腔黏膜下纖維性變的相對危險值是不嚼檳榔群體的109～287 倍；而且，每天嚼檳榔的頻率越高、咀嚼的年限越長，患口腔黏膜下纖維性變的概率就越大[12]。 咀嚼檳榔導致口腔黏膜下纖維性變與每天咀嚼檳榔的量及時間有量效依賴關系[13-16]。

海南和云南地區(qū)以咀嚼檳榔鮮果為主（圖1B），咀嚼的方法與臺灣地區(qū)類似。 因新鮮檳榔無法長期保存，湖南湘潭及其他部分地區(qū)將其制成干檳榔出售。 目前，中國大陸地區(qū)流行的檳榔有2 種，即新鮮檳榔與干檳榔（圖1）。

本文作者曾對?？谑芯捉罊壚普哌M行流行病學調查，確診了123 例口腔黏膜下纖維性變患者[17]。嚼干檳榔者42 例，其中30 例在嚼檳榔后5 年內被確診為口腔黏膜下纖維性變， 發(fā)生率為71．4%（30/42）；嚼新鮮檳榔者36 例，5 年內檢出口腔黏膜下纖維性變者8 例，發(fā)生率為22.2%（8/36）。 統(tǒng)計結果表明咀嚼干檳榔者5 年內口腔黏膜下纖維性變的發(fā)病率高于咀嚼鮮檳榔者，兩者差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=18．79，P＜0.01）。以上兩者同期口腔黏膜下纖維性變共同發(fā)病率為48.7%（38/78）, 既咀嚼干檳榔又咀嚼鮮檳榔者45 例，5 年內檢出口腔黏膜下纖維性變者20 例，發(fā)生率為44．4%（20/45），兩者檢出率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

圖1 中國目前流行的2 種檳榔咀嚼物Figure 1 Two popular betel quids at the moment in China

目前，國內大部分學者也認為，過量咀嚼檳榔是導致口腔黏膜下纖維性變的重要致病因素，且咀嚼鮮檳榔或干檳榔均可導致口腔黏膜下纖維性變。

3 口腔黏膜下纖維性變是一種真正的癌前病變

Paymaster[18]于1956 年報道了1 組病例，650 例口腔癌患者中有1/3 伴發(fā)口腔黏膜下纖維性變。因此，他提出了“口腔黏膜下纖維性變是一種口腔黏膜癌前狀態(tài)（oral mucous precancerous condition）”的假設。 隨后，國內外許多學者就此進行了深入的研究。

3.1 國外研究進展

繼Paymaster 之后，Pindborg[19]于1972 年發(fā)現(xiàn)：①在口腔癌患者中，口腔黏膜下纖維性變的發(fā)病率較高；②在口腔黏膜下纖維性變患者中，口腔癌的發(fā)病率較高； ③在口腔黏膜下纖維性變病例中，臨床上有口腔癌的組織病理學診斷；④口腔黏膜下纖維性變病例中，上皮不典型增生的檢出率較高；⑤在口腔黏膜下纖維性變病例中， 白斑的發(fā)生率較高。1982 年，Pindborg[19]把口腔黏膜下纖維性變定性為一種口腔癌前狀態(tài)。至此之后，WHO 專家組對咀嚼檳榔導致口腔黏膜的病變進行了深入的研究，并分別于1985 年、2004 年和2017 年在全世界不同地區(qū)召開了學術會議[20-23]。 在1985 年的會議上，IARC 將口腔黏膜下纖維性變列為癌前狀態(tài)[20]。 2004 年，在法國里昂的會議上，IRAC 也把口腔黏膜下纖維性變定性為“口腔黏膜潛在惡性病變（oral potentially malignant disorders，OPMDs）”[21]。 目前，許多國際上的學術論文均提到，口腔纖維性病變是具有口腔黏膜下纖維性變背景的口腔鱗狀細胞癌的癌前病變[24-27]。IRAC 已經把口腔黏膜下纖維性變列為具有惡變潛能的口腔黏膜病變[25-27]。

3.2 臺灣地區(qū)研究進展

臺灣地區(qū)以咀嚼鮮檳榔為主，在咀嚼檳榔的群體中，口腔黏膜下纖維性變的發(fā)生率為60.8%[12]。 其中，73.1%的男性患者同時吸煙， 而女性患者中，僅有11.8%同時吸煙[12]。 另有研究證實，有8.7%~15.0%的黏膜下纖維性變會惡變?yōu)榭谇击[狀細胞癌[28]。 頰部是口腔癌最好發(fā)的部位， 其次為舌背， 其他部位分布比較均勻[29]。

3.3 大陸地區(qū)研究進展

在中國大陸地區(qū)， 隨著干檳榔的流通不斷加快，咀嚼檳榔的人群不斷增加，口腔黏膜下纖維性變患者也越來越多。 因此，口腔癌患者也隨之增加。20 世紀末期，Tang 等[30]報道，湖南湘潭地區(qū)黏膜下纖維性變的癌變率為3.3%。 本文作者曾觀察29 例口腔癌患者， 其中26 例為晚期口腔黏膜下纖維性變，占89.65%，剩余3 例為中期口腔黏膜下纖維性變，僅占10.35%[31]。 另有1 項研究報道了湖南長沙市的5 家醫(yī)院曾于2006 年收治了305 例口腔癌患者，但在2016 年，同樣是這5 家醫(yī)院，收治的病例數已增加至11 882 例，10 年間同期病例數增長了23.62 倍[32]。

4 長期咀嚼檳榔導致口腔黏膜多種病變

檳榔是一種果實，其可被檳榔愛好者作為一種嗜好品放入口腔中咀嚼。 將鮮檳榔或干檳榔放入口內咀嚼到最后時， 殘留于口腔內的均為檳榔纖維（圖2）。檳榔對口腔黏膜既有化學刺激，也有物理刺激。 長期的物理刺激導致口腔黏膜上皮增厚或過度角化，形成口腔黏膜白斑；檳榔中添加劑的化學成分滲透入口腔上皮內，使上皮增生或萎縮，導致口腔上皮顏色改變，成為灰白色。 檳榔中的化學成分通過損傷的黏膜層進入黏膜下層，與黏膜下層的大分子結合發(fā)生遲發(fā)性免疫反應，導致黏膜下膠原纖維增生、玻璃樣變，形成纖維條索；黏膜下的毛細血管充血、狹窄和閉塞，繼而形成口腔黏膜下纖維性變?？谇火つぐ装摺⒖谇火つは吕w維性變、口腔黏膜苔癬樣變和口腔黏膜過度角化癥均可在咀嚼檳榔者的口腔中出現(xiàn)。 這些病變可分別以1 種或2 種甚至2 種以上形式同時存在于同一患者的口腔中（圖3）。 在臺灣的1 組160 例疣狀白斑的病例中，51 例同時伴有口腔黏膜下纖維性變[30]。 另1 組臺灣地區(qū)1 458 例伴有潛在惡性口腔黏膜病變的病例中， 口腔黏膜下纖維性變非典型增生者占2.45%， 上皮增生、過度角化非典型增生者占8.85%，口腔黏膜下纖維性變者占27.57%，扁平苔癬者占9.80%，疣狀增生者占22.22%，上皮增生、過度角化者占29.02%。 其中，發(fā)生在雙側頰部的病變占比為68.93%，發(fā)生在舌背部和下唇部的病變占比分別為11.52%和7.06%[33]。

5 全民動員，科學控制口腔癌

口腔黏膜下纖維性變、口腔黏膜白斑均為口腔黏膜的癌前病變或口腔潛在惡性病變, 均可見于檳榔愛好者的口腔黏膜上。 大量的研究證實，上述這些疾病可惡變?yōu)榭谇击[狀細胞癌，口腔黏膜白斑的癌變發(fā)生率為3.7%左右[34]，口腔黏膜下纖維性變的癌變率為1.19%~30.40%[30-31,35-36]。 顯然，如果要預防和控制口腔癌的發(fā)生，首先必須要找到口腔黏膜白斑和口腔黏膜下纖維性變的病因， 并及時干預，即必須戒除吸煙、飲酒和咀嚼檳榔的不良習慣。 每個國家的相關政府機關需制定禁止吸煙、飲酒及咀嚼檳榔的相關政策，加強履行政府對控制口腔癌發(fā)生的監(jiān)管責任。 醫(yī)院行政部門和各類宣傳媒體應對不良生活習慣導致疾病的風險進行廣泛宣傳，使大眾認識到其危害，自覺戒除這些習慣，以減少口腔癌的發(fā)生。 醫(yī)務工作者必須擔負起監(jiān)控口腔癌的責任，大力宣傳控癌、防癌的方法和重要性。 對已經發(fā)生癌前病變或癌癥者， 應勸其進行積極有效的治療，以控制癌癥的發(fā)生和發(fā)展[37-38]，最大限度地保存其勞動能力，保證生活質量[39-42]。

圖2 口內咀嚼后的檳榔纖維Figure 2 Betel quid fibers waste after chewing in the oral cavity

圖3 咀嚼檳榔致口腔頰黏膜癌前病變及口腔癌Figure 3 Chewing betel quid causes oral precancerous lesions and oral cancer on the buccal mucosa

綜上所述，長期咀嚼檳榔會導致口腔黏膜下纖維性變和其他口腔黏膜潛在惡性病變，這些病變可惡變?yōu)榭谇击[狀細胞癌。 因此，醫(yī)務工作者應該大力宣傳長期咀嚼檳榔的危害，并告誡檳榔愛好者盡快戒除該惡習。