謝 頡，張文光，尹雪樂，李 偉

(上海交通大學 機械系統(tǒng)與振動國家重點實驗室， 上海 200240)

神經(jīng)科學以及神經(jīng)工程需要對腦部神經(jīng)元的電活動情況進行研究，以了解大腦產(chǎn)生、傳輸和處理信息的機制.植入式神經(jīng)電極作為一種傳感器件，記錄神經(jīng)系統(tǒng)的電活動情況.通過神經(jīng)電極可以對大腦特定區(qū)域或者外周神經(jīng)施加電刺激，抑制不正常的神經(jīng)發(fā)放，用來治療帕金森或其他慢性疼痛性疾病[1]，也可以通過功能性電刺激來恢復癱瘓肢體的運動[2].盡管神經(jīng)電極越來越廣泛地應(yīng)用于臨床醫(yī)學，但仍然面臨著長期穩(wěn)定性差、易失效、易對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷等難題.

目前，發(fā)展較為成熟的神經(jīng)電極大都以硅作為基底材料，硅具有較好的生物相容性，具有與大規(guī)模集成電路制造工藝與微電子加工工藝兼容的優(yōu)勢[3].然而，硅的彈性模量大約可達到數(shù)百吉帕(GPa)，腦組織的彈性模量大約為10-6GPa，腦組織與硅基底神經(jīng)電極之間存在的硬度差異會導致機械不匹配，加劇由微動損傷帶來的慢性炎癥，這也是造成組織損傷、影響電極長期穩(wěn)定性的原因之一.針對這一點，越來越多的研究者將彈性模量納入神經(jīng)電極優(yōu)化設(shè)計的考慮重點，提出“柔性神經(jīng)電極”這一概念.柔性神經(jīng)電極通常以聚合物為主要材料，聚酰亞胺、聚對二甲苯、光刻負膠(SU-8)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)等聚合物因其較低的彈性模量和良好的生物相容性，近年來被廣泛地用于神經(jīng)電極的制造[4].Seymour等[5]的研究表明在神經(jīng)電極植入體內(nèi)4周后，聚對二甲苯神經(jīng)電極在其周圍造成了12%～17%的神經(jīng)損傷，而硅電極則造成了40%的神經(jīng)損傷.柔性神經(jīng)電極的出現(xiàn)為緩解神經(jīng)電極面臨的難題提供了一種解決思路.

柔性電極在植入后與腦組織之間有著良好的機械匹配性，但由于其材料的柔軟特性，在不借助輔助工具的情況下難以植入到目標位置[6].Barz 等[7]提到在電極表面涂覆一層生物可降解涂層，在植入過程中增大電極剛度以幫助其順利植入，當植入目標位置后涂層降解，露出聚合物部分.Kim等[8]設(shè)計了一種聚對二甲苯-硅組合式神經(jīng)電極，將硬度較高的硅和相對柔軟的聚對二甲苯聚合物相組合，聚對二甲苯包覆在電極周圍以緩解機械性能的不匹配問題，同時電極整體又具有足夠的剛度能夠較為輕易地植入腦內(nèi).這種組合式神經(jīng)電極綜合了硅與柔性聚合物各自的屬性優(yōu)勢，但面臨著加工過程繁瑣、硅與聚合物之間連接不緊密等問題.聚合物之間可以在表面形成大量的鍵-鍵連接，還可以通過采用不同材料或不同的固化方式獲得差異較大的彈性模量.從理論上講，不同彈性模量的聚合物形成的組合式神經(jīng)電極有望緩解傳統(tǒng)硅-聚合物組合式神經(jīng)電極存在的問題.

神經(jīng)電極的生物實驗歷時較長、難度較高、干擾因素較多，通過模擬腦組織的方式又難以完全復制出復雜的腦-神經(jīng)電極接觸界面，因此通過ANSYS軟件進行數(shù)值仿真是研究神經(jīng)電極特性的有效手段之一.馬亞坤等[9]通過Abaqus軟件進行數(shù)值仿真，研究了不同形狀參數(shù)下的傳統(tǒng)硅基底單柄電極所造成的腦組織微動損傷，并進行了硅電極的優(yōu)化設(shè)計.但由于影響神經(jīng)電極的性能參數(shù)較多，文獻[9]僅進行了單因素影響的研究，對于眾多參數(shù)之間的相互影響未進行深入探討.正交試驗設(shè)計是研究多因素多水平的一種設(shè)計方法，根據(jù)正交性從全面試驗中挑選出部分有代表性的點進行試驗[10]，合理地將正交試驗法引入柔性神經(jīng)電極的優(yōu)化設(shè)計中，可以綜合考慮各因素的相互作用.

本文針對柔性神經(jīng)電極，利用ANSYS軟件對該種神經(jīng)電極進行優(yōu)化設(shè)計.采用正交試驗的研究方法，綜合考慮影響柔性神經(jīng)電極性能的幾大因素，從不同因素水平組合中找出最優(yōu)組，為柔性電極的參數(shù)優(yōu)化設(shè)計提供一定的參考依據(jù).同時，根據(jù)正交試驗的結(jié)果，進一步優(yōu)化神經(jīng)電極的綜合性能，提出不同彈性模量聚合物組合形成的新型柔性電極的設(shè)計思路.

1 數(shù)值仿真模型的建立

1.1 建立微動損傷有限元模型

如圖1(a)所示，采用SolidWorks軟件進行建模.由于神經(jīng)電極-腦組織三維模型關(guān)于O-xy平面以及O-yz平面對稱，為了提高計算效率，采用四分之一法構(gòu)建模型.為研究柔性電極最具代表性的形狀參數(shù)，選擇較為常見的長柄狀外觀，如圖1(b)所示.其中：電極長度a=3 mm；電極寬度b=120 μm；過度圓角半徑R=0.01 mm.a、b、R均為固定參數(shù)，厚度h以及楔形角α為研究參數(shù)，之后將會把這兩個參數(shù)列入正交試驗的因素中.由于腦組織發(fā)生炎癥的區(qū)域通?？裳由斓诫姌O周圍數(shù)百微米處[11]，為了將微動造成的應(yīng)變場包含在模型中，以消除邊界效應(yīng)的影響，定義電極中心線與腦組織邊界的距離為750 μm.

由于腦組織與電極的相對微動可以看作是隨時間變化的位移載荷，所以采用瞬態(tài)動力學分析來進行電極-腦組織的微動過程仿真.采用ANSYS Workbench 15.0的瞬態(tài)動力學模塊對其進行有限元分析.

數(shù)值仿真首先需要定義電極和腦組織材料.神經(jīng)電極植入位置為腦組織外表的灰質(zhì)，從其材料特性來說，灰質(zhì)部分同時具有彈性與黏性，且由大腦微動產(chǎn)生的變形是大應(yīng)變變形(即應(yīng)變超過了5%)[11]，因此采用由Ogden超彈性本構(gòu)模型及 Prony 級數(shù)定義的黏彈性本構(gòu)模型來描述腦組織特性.腦組織材料參數(shù)如表1[12]所示，其中：ρ為密度；超彈性模型參數(shù)μ為未變形狀態(tài)下的初始剪切模量，k為加強參數(shù)；黏彈性模型參數(shù)G1為1階松弛系數(shù)，G2為2階松弛系數(shù)，τ1為1階松弛時間，τ2為2階松弛時間.

表1 腦組織材料參數(shù)[12]Tab.1 Material properties of brain tissue[12]

對電極和腦組織進行網(wǎng)格劃分，采用六面體單元，單元尺寸設(shè)置為0.08 mm.為使仿真結(jié)果更加精確，將電極-腦組織接觸區(qū)域的單元尺寸細化至0.03 mm.

采用四分之一對稱法建立電極-腦組織模型時，需要對整體模型設(shè)置xy平面和yz平面的對稱約束.在仿真初始狀態(tài)，電極與腦組織緊密接觸，因此在創(chuàng)建界面接觸時，將電極設(shè)置為目標面，腦組織設(shè)置為接觸面.由于電極與腦組織間具有黏附作用，所以接觸類型選擇摩擦接觸，接觸算法采用增廣Lagrange乘子法，并將摩擦因數(shù)定義為0.5[13].又由于大腦皮層往下延伸通過腦干連接至脊髓，大腦的運動受到限制，所以定義模型的邊界條件時，腦組織應(yīng)固定在下表面，以約束其所有自由度，而將上表面設(shè)為自由面.

在腦組織微動中，縱向微動產(chǎn)生的危害最大，因此主要研究由縱向位移引發(fā)的微動損傷.參考Gilletti等[14]測定的實驗數(shù)據(jù)，將微動設(shè)置為幅值為10 μm，頻率為4 Hz的位移載荷，并施加于電極上表面進行動態(tài)分析.

1.2 建立植入形變有限元模型

文獻[15]建立了簡化仿真模型，以研究硅電極在植入過程中的屈曲現(xiàn)象.相較于硅電極，柔性電極由于其彈性模量較小，在植入過程中更易發(fā)生形變.假設(shè)在柔性電極與腦組織接觸時，為了使其順利穿破腦組織，施加了過大的力導致電極發(fā)生微小形變.電極穿破腦組織后便被腦組織包裹，之前發(fā)生的微小形變將導致電極在隨后植入到目標點的過程中受到腦組織帶來的不均勻壓力.而在不均勻壓力的作用下，容易導致一定程度的腦組織損傷，同時又會加劇電極的形變，進而加速電極的失效.針對這一問題，建立簡化模型對比研究不同參數(shù)下，柔性電極在腦部不均勻應(yīng)力作用下的不同形變，并以此作為電極性能指標的輔助參考.

在ANSYS軟件的靜力模塊中建立如圖2所示的電極植入簡化模型.在剛穿破腦組織的時刻，電極由于頭端g受到夾持力的限制，可視為固定端；k面相對f面而言面積較小，由微小形變產(chǎn)生的不均勻力在相互抵消之后可簡化為作用在f面上的壓強p.柔性電極的材料參數(shù)在之后的正交試驗部分將會討論.設(shè)p=0.001 MPa，以避免出現(xiàn)電極過度形變而發(fā)生的失效狀況.采用六面體單元對電極進行網(wǎng)格劃分.

2 正交試驗設(shè)計

2.1 試驗參數(shù)選擇

針對柔性電極與傳統(tǒng)硅電極之間的異同點選擇優(yōu)化參數(shù).在研究不同形狀參數(shù)下硅電極造成的微動損傷時，將電極厚度、楔形角以及過度圓角3個參數(shù)作為控制參數(shù)[9].但考慮到柔性電極的加工方式，無法對細微尺寸進行精密控制，故在形狀參數(shù)中選擇電極厚度以及楔形角進行研究.目前，應(yīng)用于神經(jīng)電極制造的聚合物種類較多，不同種類的聚合物之間的彈性模量存在一定的差異，且聚合物的固化過程也能對彈性模量產(chǎn)生一定影響，因此將彈性模量列為第3個控制參數(shù).

現(xiàn)有聚合物神經(jīng)電極的平均厚度為10～30 μm[16]，用于神經(jīng)電極制造的聚合物彈性模量主要在2～10 GPa范圍內(nèi).針對以上考慮，正交試驗的3組參數(shù)選擇如表2所示，其中Ei為彈性模量.

表2 正交試驗參數(shù)Tab.2 Parameters of orthogonal experiment

2.2 正交表設(shè)計

正交試驗是利用正交表來安排及分析多因素試驗的一種數(shù)理統(tǒng)計方法.通過設(shè)計正交表可以在很多試驗條件中選出幾個代表性強的試驗條件.本文中涉及到的是一種三因素三水平的正交試驗，若是進行全面考察則需要進行33次試驗，而通過設(shè)計正交表，則可以通過9組試驗來進行分析，極大地提高了試驗效率，如表3所示.

由表3可知，在試驗參數(shù)的每一列中，不同數(shù)字出現(xiàn)的次數(shù)相等，且任意兩列中的數(shù)字排列方式齊全均衡.由此進行分析，任一列的各水平都出現(xiàn)，使得部分試驗中包含所有因素的所有水平；任意兩列間的所有組合全部出現(xiàn)，使任意兩因素間是全面組合.因此，在所設(shè)計的部分試驗中，所有因素的所有水平信息及兩因素間的所有組合信息都無一遺漏，從這個意義上講可以代表全面試驗.此外，任兩列間的所有可能組合出現(xiàn)的次數(shù)都相等，保證了在每列因素各水平的效果中，最大限度地排除了其他因素的干擾，突出本列因素的作用，從而可以綜合比較該因素不同水平對試驗指標的影響.針對Ei、hi以及αi這3個參數(shù)，每個參數(shù)的3個水平與其他參數(shù)的3個水平各交互一次，如在Ei因素的3個水平E1、E2、E3下各有hi、αi的3個不同水平，雖然搭配方式不同，但hi、αi皆處于同等地位；當比較Ei因素的不同水平時，另外2個因素的不同水平效應(yīng)相互抵消.故這9組試驗具有均勻分散、整齊可比的特點，具有典型性與代表性.

表3 三因素三水平試驗正交表

3 結(jié)果分析

3.1 正交試驗組微動損傷評估對比

通過ANSYS軟件評估神經(jīng)電極在植入腦組織之后造成的微動損傷，采用腦組織的應(yīng)變量作為評估參數(shù)[17].為單一量化腦組織的微動損傷，將腦組織的最大應(yīng)變εi作為評估標準.腦組織的最大應(yīng)變越大，則表明其受到的微動損傷越大.

針對表3中的9組試驗因素水平組合進行仿真，以試驗1為例，觀察腦組織的應(yīng)變云圖，如圖3所示.由圖3可知，在電極植入路徑內(nèi)，腦組織應(yīng)變場的能量集中在電極尖端附近.不同試驗的腦組織應(yīng)變云圖均遵守這一規(guī)律，但腦組織的最大應(yīng)變值因柔性電極參數(shù)水平的不同而有所差異，主要針對該點進行分析.

9組試驗條件下的腦組織最大應(yīng)變結(jié)果如圖4所示.在彈性模量為2.5 GPa的情況下，基本上腦組織的最大應(yīng)變隨著厚度以及楔形角的增大而呈現(xiàn)出下降的趨勢.而9組試驗結(jié)果的應(yīng)變數(shù)據(jù)基本集中在 0.11～0.19的范圍內(nèi)上下波動，但在第6組與第8組數(shù)據(jù)處出現(xiàn)了大幅度下降，下降幅度甚至達到51%.這兩組試驗中的電極厚度設(shè)置均為15 μm，然而在厚度設(shè)置同為15 μm的第1組試驗中卻沒有出現(xiàn)該種情況.

根據(jù)這一現(xiàn)象進行推測，腦組織最大應(yīng)變的大幅度下降可能是在厚度與楔形角共同作用下的結(jié)果.為了驗證這一推測，增加4個試驗組，補充在不同彈性模量條件下，厚度為15 μm與不同楔形角作用的結(jié)果.試驗條件與結(jié)果如表4所示.

表4 補充試驗組Tab.4 Supplementary experimental groups

綜合以上13組的試驗結(jié)果進行分析，其中6、8、10、11、12、13這6組試驗條件下的腦組織最大應(yīng)變在0.05～0.1范圍內(nèi)，與其他組相比有較大的優(yōu)勢.這6組試驗包含了Ei因素的所有水平，換言之，柔性神經(jīng)電極的厚度與楔形角這兩大形狀參數(shù)是造成這一優(yōu)勢的主要原因.在厚度為15 μm，楔形角為45° 或60° 的情況下，柔性神經(jīng)電極造成的微動損傷較小.單獨分析這6組較優(yōu)組，第13組的試驗結(jié)果更為突出，按照該組試驗參數(shù)能夠制造出對腦組織損傷較小的柔性電極.

3.2 組合式柔性電極的設(shè)計

從微動損傷的仿真結(jié)果來看，第6組與第13組的腦組織最大應(yīng)變值極為接近，試驗條件只是在彈性模量上有所不同.若是將這兩種彈性模量下的聚合物相互組合，提出以下組合式電極設(shè)想：電極長為3 mm，寬為120 μm，總厚度為15 μm，由三層平鋪交疊形成，每層厚度為5 μm.在這種設(shè)想下有兩種組合式電極的可能：一種中間層為5.5 GPa聚合物，兩邊層為8.5 GPa聚合物；另一種中間層為8.5 GPa聚合物，兩邊層為5.5 GPa.對兩種組合式電極進行微動損傷仿真研究，結(jié)果如表5所示.

綜合15組仿真結(jié)果繪制的曲線圖如圖5所示.由圖5可知，組合式柔性電極對于微動損傷的減小有著十分積極的作用.尤其從第15組結(jié)果中可以看到，當中間層聚合物彈性模量為5.5 GPa，兩邊層彈性模量為8.5 GPa時，獲得的組合式電極所造成的微動損傷發(fā)生了大幅度的下降.

表5 組合式電極的仿真結(jié)果Tab.5 Simulation results of hybrid electrodes

3.3 較優(yōu)組植入形變評估對比

柔性電極的主要優(yōu)勢體現(xiàn)在植入后所造成的腦組織微動損傷較小，而在植入過程中通常需要借助輔助工具輔助植入，因此微動損傷的評估指標是柔性電極優(yōu)化的重要指標.但對于所造成的微動損傷基本一致或者較小的情況下，可借助植入形變指標進行輔助判斷何種參數(shù)下的柔性電極性能更優(yōu).在簡化模型下，對腦組織最大應(yīng)變較小且最為接近的6、13、14、15組進行了植入形變的仿真.以15組為例，其電極應(yīng)變云圖如圖6所示，電極總形變量如表6所示，其中Li為電極總形變量.

表6 電極總形變量Tab.6 Total deformation of electrodes

由表6可知，第15組參數(shù)下的組合式電極在同樣壓強作用下發(fā)生的總形變量最小，換言之，該種組合方式在植入過程的形變上也具有一定優(yōu)勢.

4 結(jié)論

(1) 本文針對柔性電極進行了優(yōu)化設(shè)計，選取彈性模量、電極厚度、楔形角這3大因素作為研究對象，利用正交試驗設(shè)計方法，每個因素分別設(shè)置3個水平、交叉組合形成9個試驗組.以ANSYS軟件進行數(shù)值仿真為手段，以微動損傷為主要標準，植入形變?yōu)檩o助標準綜合評估各試驗組，為柔性電極的加工提供設(shè)計參數(shù)的依據(jù).

(2) 9組試驗結(jié)果表明當電極厚度為15 μm，楔形角為45° 或者60° 的情況下，微動損傷會出現(xiàn)急劇下降，下降幅度甚至達到了51%.隨后增設(shè)4組試驗組，發(fā)現(xiàn)當彈性模量為8.5 GPa，電極厚度為15 μm，楔形角為45° 的情況下造成的腦組織最大應(yīng)變最小，為 5.562 7×10-2.

(3) 根據(jù)試驗結(jié)果設(shè)計組合式柔性電極，組合式電極采用三明治結(jié)構(gòu)，當中間層聚合物的彈性模量為5.5 GPa，兩邊層聚合物彈性模量為8.5 GPa的情況下，所造成的微動損傷會進一步下降.為了進一步驗證混合式神經(jīng)電極的優(yōu)勢，針對較優(yōu)組進行植入形變仿真，仿真結(jié)果表明該種組合式電極在簡化模型下發(fā)生的總形變量最小.此外，聚合物神經(jīng)電極加工技術(shù)已逐步成熟，不同彈性模量材料的獲取可以通過不同聚合物或者控制加工過程中的參數(shù)來實現(xiàn)，該種組合式神經(jīng)電極具有可制造性.

本文的研究表明，對柔性電極的各參數(shù)進行合理化設(shè)計，可以有效地降低腦組織的微動損傷，提高電極的長期穩(wěn)定性.將正交試驗與ANSYS軟件下的數(shù)值仿真相結(jié)合，為研究多參數(shù)交互作用下的柔性電極性能優(yōu)化提供了良好的手段.在之后的研究中，可采用該種方式在更多維參數(shù)中尋找最優(yōu)組合，對可設(shè)計的參數(shù)進行全面優(yōu)化，為電極的加工制造提供參數(shù)選擇的依據(jù).同時，利用加工獲得的電極進行進一步的實驗研究，提高電極從設(shè)計到加工的效率.組合式柔性電極的提出也為柔性神經(jīng)電極提供了一個新的可能發(fā)展方向.