孫 健, 王 甦

(1. 揚州大學臨床醫(yī)學院附屬蘇北人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 揚州, 225001;2. 江蘇省揚州友好醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 揚州, 225001)

原發(fā)性肝癌(PLC)分為肝內(nèi)膽管癌(ICC)、肝細胞癌(HCC)和HCC-ICC混合型3種病理類型，其中HCC占75%～85%[1-3]。肝癌發(fā)病較為隱匿，絕大部分患者就診時已進展至中晚期，多采用非手術(shù)治療方案，包括局部治療(如射頻消融、冷凍消融、化學消融、微波消融等)、器官水平治療[如經(jīng)導管動脈灌注化療、經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)]和系統(tǒng)治療(如全身化療、免疫治療、抗病毒治療、分子靶向治療等)。治療中晚期PLC的首選方法為TACE[5-6]，其具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復快、并發(fā)癥少及不良反應發(fā)生率低等優(yōu)勢。

研究[7]發(fā)現(xiàn)，與單獨使用阿霉素的晚期HCC患者相比，采用FOLFOX4化療方案(輸注5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)的患者具有更長的無進展生存期(PFS)和更高的緩解率。雷替曲塞與5-氟尿嘧啶抗腫瘤機制相似，是另一種胸苷酸合酶抑制劑，半衰期可長達198 h, 與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞被認為是TACE的更好選擇。本研究比較奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞方案、奧沙利鉑聯(lián)合吡柔比星方案在PLC行TACE患者中的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1—12月在揚州大學附屬醫(yī)院蘇北人民醫(yī)院經(jīng)臨床或病理診斷為中晚期PLC并成功實施TACE手術(shù)的患者114例，其中男80例，女34例。將114例患者隨機分為雷替曲塞組58例和表柔比星組56例。雷替曲塞組中男44例，女14例，年齡36～75歲，平均(52.87±6.76)歲; 表柔比星組中男40例，女16例，年齡35～76歲，平均(53.35±7.108)歲。2組患者年齡、性別、肝炎背景、肝功能Child-Pugh分級、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小(長徑總和)、腫瘤主要供血動脈、門脈癌栓情況、TNM分期、甲胎蛋白(AFP)水平、TACE次數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

納入標準: ① 患者均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》[8]中的PLC診斷標準，TNM分期Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期; ② 患者無法行外科手術(shù)治療，或患者不愿意行外科手術(shù)切除，患者均為首次接受抗腫瘤治療; ③ 血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能代償范圍: 血紅蛋白(Hb)>9.0 g/L, 血小板(PLT)≥80.0×109/L, 國際標準化比值(INR)≤2.3, 總膽紅素(TBIL)≤51.3 mmol/L, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤正常值上限5倍，血肌酐(Cr)≤正常值上限1.5倍; ④ 一般狀況良好且病情較穩(wěn)定，ECOG評分≤2分，Child-Pugh分級為A、B級; ⑤ 所有患者完成不少于2次TACE治療; ⑥ 所有患者均簽署治療知情同意書，并通過本院倫理委員會批準。排除標準: ① 患者病變局部具有手術(shù)根治和消融治療指征; ② 患者有嚴重心肺功能不全、凝血功能障礙及肝腎功能異常; ③ 門靜脈主干癌栓已完全栓塞者，側(cè)支血管未形成; ④ 肝膿腫、嚴重感染者; ⑤ 腫瘤負荷大于75%; ⑥ ECOG評分大于2分; ⑦ 對比劑過敏者; ⑧ 有精神疾病者、依從性差者以及復查、隨訪不規(guī)律者。

1.2 治療方法

雷替曲塞組: 將5%葡萄糖液與奧沙利鉑(85 mg/m2)的混合液100 mL進行灌注，雷替曲塞(3 mg/m2)與適量超液碘化油的混合液進行栓塞。表柔比星組: 將5%葡萄糖液與奧沙利鉑(85 mg/m2)的混合液100 mL進行灌注，表柔比星(40 mg/m2)與適量超液碘化油的混合液進行栓塞。

1.3 評價指標

① 參照mRECIST標準評價2組患者近期療效。術(shù)前及術(shù)后1、3、6個月檢測血清AFP，復查CT監(jiān)測病灶大小[9], 統(tǒng)計藥物的不良反應。② 遠期療效評價: 統(tǒng)計2組患者PFS、總生存期(OS)，隨訪終點為死亡，持續(xù)隨訪時間為2年，分別在治療后6、12、18、24個月統(tǒng)計患者生存率。③ 不良反應評價: 毒副反應參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的抗癌藥急性與亞急性表現(xiàn)及分級標準進行評價，分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗; 計數(shù)資料用(%)表示，比較采用卡方檢驗; 累計生存分析采用K-M法，繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期療效比較

2組患者均完成2次TACE治療。參照mRECIST標準評價2組患者近期療效。雷替曲塞組患者客觀有效率、疾病控制率均高于表柔比星組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者近期療效比較

2.2 2組AFP變化情況比較

術(shù)前，雷替曲塞組有38例患者AFP值高于正常值，表柔比星組有40例患者AFP值高于正常值。2次TACE術(shù)后4周復查發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞組、表柔比星組AFP水平均有所下降(AFP水平降低大于50%定義為下降)，其中雷替曲塞組有24例下降，表柔比星組有19例下降, 2組AFP水平下降的患者例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組遠期療效比較

本研究結(jié)果顯示，隨訪6、12、24個月時, 2組患者生存率均無顯著差異(P>0.05); 隨訪18個月時，雷替曲塞組患者生存率顯著高于表柔比星組患者(P<0.05)。見表3。本研究結(jié)果還顯示，雷替曲塞組中位PFS為12個月(95%CI為10.76～13.26), 表柔比星組中位PFS為9個月(95%CI為8.32～9.88), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。雷替曲塞組中位OS 為18個月(95%CI為16.85～19.15), 表柔比星組中位OS為16個月(95%CI為15.20～16.80), 但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1。

表3 2組患者隨訪6、12、18、24個月時生存率比較 %

2.4 2組預后影響因素的分析

對雷替曲塞組與表柔比星組TACE術(shù)后生存期進一步分層分析，變量賦值見表4。各分層因素均采用 K-M法進行單因素分析，采用Log-rank檢驗方法分析，結(jié)果顯示，在治療具有女性、乙肝、Child-Pugh分級B級、ECOG評分2分、腫瘤多發(fā)、腫瘤長徑總和大于8 cm、有門脈癌栓、TNM分期Ⅲa期、術(shù)前AFP>400 μg/mL等臨床特征的患者時，采用雷替曲塞治療的患者獲得的中位生存期顯著長于采用表柔比星治療的患者(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表4 變量賦值表

表5 雷替曲塞組與表柔比星組TACE術(shù)后生存期的分層分析結(jié)果

2.5 2組不良反應比較

以第1次TACE術(shù)后情況為觀察樣本，雷替曲塞組術(shù)后消化系統(tǒng)不良反應發(fā)生率顯著低于表柔比星組(P<0.01), 2組術(shù)后發(fā)熱、腹痛(術(shù)后發(fā)生疼痛、術(shù)后疼痛加劇)、肢體麻木發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)。見表6。2組患者均予以對癥支持治療后2周內(nèi)基本恢復正常。同樣以第1次TACE術(shù)后情況為觀察樣本，術(shù)后1周復查血常規(guī)顯示，雷替曲塞組白細胞下降(Ⅰ、Ⅱ級)發(fā)生率為13.79%(8/58), 低于表柔比星組的30.36%(17/58), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 雷替曲塞組血小板下降(Ⅰ級)發(fā)生率為6.90(4/58)，與表柔比星組的12.50%(7/56)比較無顯著差異(P>0.05)。2組患者均未發(fā)生血紅蛋白明顯下降。2組患者術(shù)前肝功能指標ALT、AST、GGT、TBIL、ALB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雷替曲塞組術(shù)后ALT、AST水平顯著低于表柔比星組(P<0.01)。見表7。

表6 2組患者第1次TACE后不良反應比較[n(%)]

表7 2組手術(shù)前后肝功能指標比較

3 討 論

中晚期肝癌患者的化療療效欠佳，一方面是因為多數(shù)肝癌細胞攜帶耐藥基因，對化療不敏感; 另一方面是肝癌患者肝功能已有一定的損害，對化療的耐受性差，化療相關(guān)的不良反應會導致患者治療中斷。經(jīng)肝動脈灌注化療的優(yōu)勢有: ① 化療藥物可直接作用于局部，提高腫瘤局部藥物濃度; ②靜脈化療作用; ③全身不良反應較輕?！吨袊[瘤介入專家共識》[10]推薦肝癌TACE的常用藥物有絲裂霉素、表阿霉素、阿霉素、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、吡喃阿霉素、三氧化二砷、順鉑、奧沙利鉑、羥基喜樹堿、洛鉑等，一般采取細胞周期特異性藥物和變化細胞周期非特異性藥物聯(lián)合應用。

雷替曲塞和表柔比星都能作用于細胞DNA, 抑制腫瘤生長。雷替曲塞為高選擇性抗代謝抗腫瘤藥，其作用機制為通過細胞膜上還原性葉酸甲氨蝶呤載體而被細胞主動攝取，并被多聚谷氨酰合酶代謝為多聚谷氨?；衔铮哂懈鼜姷倪x擇性抑制胸腺苷酸合酶的作用，可抑制細胞DNA的合成，發(fā)揮細胞毒性，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[11]。雷替曲塞的治療優(yōu)勢: ① 不需要在肝臟內(nèi)活化，用藥后15 min即可發(fā)揮抗腫瘤活性，且半衰期可長達198 h，維持有效血藥濃度的時間更長[12]; ② 雷替曲塞與碘化油相溶性強，肝臟病灶內(nèi)沉積致密性好; ③副反應較輕，用藥安全性好[13]。

與表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑比較，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑不僅能延長患者的無進展生存期，而且臨床副反應發(fā)生率較低，安全性更好。本研究結(jié)果顯示，在治療具有女性、乙肝、Child-Pugh分級B級、ECOG評分2分、腫瘤多發(fā)、腫瘤長徑總和大于8 cm、有門脈癌栓、TNM分期Ⅲa期、術(shù)前AFP>400 μg/mL等臨床特征的患者時，采用雷替曲塞治療獲得的中位生存期顯著長于采用表柔比星治療的獲益(P<0.05或P<0.01), 與國內(nèi)外相關(guān)研究[14-15]的結(jié)果相近。

綜上所述，與表柔比星比較，采用雷替曲塞治療不可切除PLC患者的臨床療效更好，不良反應更少且嚴重程度更低，安全性更高，患者可以獲得更長時間的中位生存期。