薛林霞, 張桂蓮

(1. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 陜西 西安, 710004;2. 西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科, 陜西 西安, 710038)

血管內(nèi)介入治療是缺血性腦血管病的重要治療方法，無論是超急性期取栓還是二級預(yù)防支架的應(yīng)用，血管內(nèi)介入已在各國的指南中被推薦[1-2]。二級預(yù)防術(shù)前推薦3～5 d的雙聯(lián)抗血小板藥，且術(shù)中需要全程的全身肝素化[3]; 對于急診取栓者(目前最長時間推薦24 h), 如果有明顯的殘余狹窄，而且術(shù)中不能維持血流在TICI2b級以上時，補救性支架并聯(lián)用替羅非班是安全的[4-6]。替羅非班為可逆性血小板表面糖蛋白IIb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，能阻止血小板與纖維蛋白原結(jié)合，達(dá)到抗血小板聚集效果。Meta分析[7]顯示，接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中(AIS)患者早期應(yīng)用替羅非班是安全、有效的。本研究比較術(shù)前未完成雙聯(lián)抗血小板治療與完成抗血小板治療的AIS患者支架治療效果及出血并發(fā)癥的差異，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月—2018年6月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的94例急診行支架置入的AIS患者的臨床資料，梗死部位包括腦葉45例，基底節(jié)區(qū)37例，其他部位12例; 78例表現(xiàn)為低灌注腦梗死; 支架的位置包括頸內(nèi)動脈起始段38例，頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段16例，頸總并頸內(nèi)動脈3例，頸內(nèi)并鎖骨下動脈5例，椎動脈各段及基底動脈21例，大腦中動脈4例，頸內(nèi)動脈并椎動脈2例，鎖骨下動脈5例。根據(jù)術(shù)前抗血小板治療方案將患者分為常規(guī)治療組46例與替羅非班組48例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 均為有明確急性神經(jīng)功能缺損患者，且經(jīng)腦血管造影確診為頸內(nèi)動脈或大腦中動脈狹窄，責(zé)任動脈狹窄≥70%; ② 發(fā)病2周內(nèi)的AIS患者，頭顱磁共振成像(MRI)及擴散加權(quán)成像(DWI)表現(xiàn)為低灌注腦梗死，且前循環(huán)梗死范圍小于大腦中動脈供血區(qū)的1/3，后循環(huán)梗死區(qū)不超過腦干及小腦的1/4區(qū)域; ③年齡小于80周歲。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 因血管夾層、肌纖維發(fā)育不良等疾病引發(fā)的動脈狹窄; ② 中重度肝臟損害或腎功能不全者; ③ 應(yīng)用造影劑或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏及存在藥物禁忌證者; ④ 凝血功能異?；蜓“逵嫈?shù)小于100×109/L者; ⑤ 合并顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤等疾病者; ⑥ 收縮壓≥180 mmHg, 或者舒張壓≥110 mmHg者; ⑦ 惡液質(zhì)或惡性腫瘤者; ⑧ 資料不全者。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組患者術(shù)前已進(jìn)行充分的雙聯(lián)抗血小板治療，即服用阿司匹林腸溶片100 mg(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)及硫酸氫氯吡格雷片75 mg(賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029), 連續(xù)服用3～5 d。

替羅非班組患者術(shù)前雙聯(lián)抗血小板治療(方法同上)不足3 d, 術(shù)中給予阿司匹林腸溶片300 mg及硫酸氫氯吡格雷片300 mg頓服，同時給予鹽酸替羅非班(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090227) 0.25～0.50 mg/kg, 于3 min內(nèi)完成推注，隨后以0.10 mg/(kg·h)持續(xù)泵注24 h。所有患者均完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、心電圖、頭顱CT等相關(guān)檢查，并在術(shù)前檢查糞便潛血陰性。經(jīng)股動脈入路，常規(guī)全身肝素化(70 U/kg), 根據(jù)病變選擇自膨或球擴式裸支架置入。術(shù)后3個月內(nèi), 2組患者均給予氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d口服, 3個月后2組患者長期口服阿司匹林100 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組腦梗死患者治療前后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分; ② 統(tǒng)計2組患者出血事件發(fā)生情況，比較2組患者血小板計數(shù); ③術(shù)后3個月，對所有患者進(jìn)行門診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括腦梗死復(fù)發(fā)情況以及改良Rankin評分量表(mRS)評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者的基線資料比較無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的基線資料比較

2.2 2組患者手術(shù)前后的神經(jīng)功能變化

2組患者術(shù)后均未見病情加重，無新發(fā)腦梗死。2組治療前NHISS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后3 d, 2組NHISS評分均顯著降低，且替羅非班組下降更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分比較[M(P25, P75)] 分

2.3 2組患者術(shù)前與術(shù)后3 d的血小板計數(shù)比較

2組術(shù)前的血小板計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前相比, 2組術(shù)后3 d的血小板計數(shù)均顯著增高(P<0.05), 但2組術(shù)后3 d的血小板計數(shù)比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者術(shù)前與術(shù)后3 d的血小板計數(shù)比較 ×109/L

2.4 2組患者術(shù)后3 d內(nèi)出血事件比較

常規(guī)治療組有1例患者發(fā)生皮下輕度出血，出血率為2.17%, 替羅非班組有1例發(fā)生痔瘡出血, 1例發(fā)生牙齦出血，出血率為4.17%。2組患者均未發(fā)生顱內(nèi)出血, 2組患者出血事件發(fā)生情況比較無顯著差異(P>0.05)。

2.5 2組患者術(shù)后3個月的隨訪結(jié)果

所有隨訪的腦梗死患者均未再發(fā)病。2組腦梗死患者術(shù)后3個月的臨床神經(jīng)功能均顯著改善，且替羅非班組改善效果顯著優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者術(shù)前及術(shù)后3個月的mRS評分比較 分

3 討 論

血管內(nèi)支架植入術(shù)是缺血性腦血管病的重要治療方法，但是該技術(shù)在解除腦動脈狹窄的同時會因球囊擴張及支架植入而擠壓斑塊，損傷血管內(nèi)皮，激活血小板，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成，故需要聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物以減少血栓并發(fā)癥[8]。顱內(nèi)支架植入術(shù)的圍術(shù)期給予強化抗血小板治療對減少血栓事件及改善預(yù)后有重要的作用。在行顱內(nèi)動脈支架置入術(shù)前，一般采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行雙抗治療，但對于術(shù)前未充分雙抗而急需行急診手術(shù)的患者，為了降低術(shù)中及術(shù)后血栓發(fā)生的風(fēng)險，選用快速、有效的抗血小板聚集藥物尤為重要[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)前雙抗時間不夠療程的患者，急診行頭頸部血管內(nèi)支架置入術(shù)中應(yīng)用適量的替羅非班能夠達(dá)到常規(guī)雙聯(lián)抗血小板的作用，術(shù)中、術(shù)后無缺血性卒中形成。本研究證實，急診行頭頸部血管內(nèi)支架置入術(shù)患者在圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班治療3 d后的NHISS評分顯著低于常規(guī)治療組。術(shù)后3個月隨訪顯示，替羅非班組患者mRS評分顯著優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05), 說明術(shù)前未充分雙抗而術(shù)中應(yīng)用適量的替羅非班能改善患者的短期預(yù)后，且不增高近期顱內(nèi)出血、任何部位出血、血小板減少等并發(fā)癥的發(fā)生率，安全性較高[7]。

阿司匹林腸溶片、硫酸氯吡格雷片是臨床常用的抗血小板藥物，在急性缺血性卒中、急性心肌梗死等疾病中較為常用，是一組常規(guī)的雙聯(lián)抗血小板藥物。阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2的合成而發(fā)揮抗血小板聚集的作用，氯吡格雷通過抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受體而減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集，但阿司匹林和氯吡格雷的作用機制并未完全覆蓋所有導(dǎo)致血小板聚集的信號通路。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終通路。替羅非班屬于第3代高效可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能通過與血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷其與纖維蛋白原配體的特異性結(jié)合，從而直接抑制血小板聚集，防止血栓形成，是目前作用最快、選擇性最高的血小板抑制劑，已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征的治療，同時也常用于進(jìn)展性腦梗死和急性腦梗死血管內(nèi)治療[10]。

替羅非班藥物代謝動力學(xué)研究[11]顯示，靜脈給藥后5 min即可起效，血漿清除半衰期為1.4～1.8 h, 藥物清除半衰期為1.9～2.2 h, 因此替羅非班具有可迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢復(fù)的特點，在防止血栓形成的同時并未增高出血事件的發(fā)生率，安全性較高。多項研究[12-15]發(fā)現(xiàn)，替羅非班應(yīng)用于急性腦卒中的介入治療中，能夠有效降低血管再閉塞的發(fā)生風(fēng)險，同時有助于改善新發(fā)梗死，且并未增高出血事件的發(fā)生率。目前已有文獻(xiàn)[16]報道了術(shù)中使用替羅非班作為血栓形成后的補救措施或預(yù)防手段，其安全性和有效性均得到初步肯定。

綜上所述，在急診神經(jīng)血管介入圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班療效顯著，可降低患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和病死率，改善患者神經(jīng)功能缺損狀況，用藥安全性較高。